Câncer de mama e ovário recentemente associado a milhares de variantes genéticas

Pesquisadores do Instituto Wellcome Sanger e seus colaboradores se concentraram no gene de ‘proteção contra o câncer’ RAD51Cencontrando mais de 3.000 alterações genéticas prejudiciais que poderiam potencialmente interromper sua função e aumentar o risco de câncer de ovário em seis vezes e o risco de subtipos agressivos de câncer de mama em quatro vezes. Essas descobertas foram confirmadas pela análise de dados de bancos de dados de saúde em larga escala.

Os resultados, publicados hoje (18 de setembro) em Célulaestão disponíveis gratuitamente para que possam ser usados ​​imediatamente para ajudar médicos e cientistas de laboratórios de diagnóstico a avaliar melhor o risco de câncer, especialmente para indivíduos com histórico familiar desses tipos de câncer, reduzindo a incerteza que geralmente acompanha os testes genéticos.

O estudo também identificou regiões da proteína essenciais para sua função, apontando novos papéis no desenvolvimento do câncer e potenciais alvos terapêuticos.

O câncer de mama é o câncer mais comum no Reino Unido, com cerca de 56.800 novos casos a cada ano. Uma em cada sete mulheres do Reino Unido será diagnosticada com câncer de mama durante a vida. O câncer de ovário é o sexto câncer mais comum em mulheres no Reino Unido, com cerca de 7.500 novos casos a cada ano.

O RAD51C gene codifica uma proteína crucial para o reparo do DNA. Variantes neste gene que impedem a proteína de funcionar são conhecidas por aumentar o risco de câncer de mama e ovário e raramente, se houver duas alterações genéticas prejudiciais presentes, podem resultar em anemia de Fanconi, um distúrbio genético grave. Mulheres com um defeito RAD51C Os portadores de gene correm um risco de 15 a 30 por cento de desenvolver câncer de mama e um risco de 10 a 15 por cento de desenvolver câncer de ovário.

Embora os testes genéticos sejam comuns em indivíduos com um forte histórico familiar de câncer, os impactos na saúde da maioria RAD51C variantes eram desconhecidas anteriormente. Essa incerteza sobre o risco de câncer frequentemente deixa pacientes e médicos lutando para determinar o tratamento médico apropriado daqui para frente.

Neste novo estudo, pesquisadores do Instituto Wellcome Sanger e seus colaboradores se propuseram a entender o efeito de 9.188 mudanças únicas no RAD51C gene alterando artificialmente o código genético de células humanas cultivadas em um prato, em um processo conhecido como ‘edição de genoma de saturação’. Eles identificaram 3.094 dessas variantes que podem interromper a função do gene e aumentar o risco de câncer, com uma precisão acima de 99,9 por cento quando comparado aos dados clínicos. A análise dos dados do UK Biobank e uma coorte de câncer de ovário de mais de 8.000 indivíduos confirmou ainda mais a ligação entre esses danos RAD51C variantes e diagnósticos de câncer.

Ao mapear a estrutura da proteína, a equipe também identificou áreas de superfície cruciais do RAD51Cessential para sua função de reparo de DNA. Essas regiões podem interagir com outras proteínas ainda não identificadas ou desempenhar um papel em processos como a fosforilação, oferecendo insights valiosos para o desenvolvimento de medicamentos e potenciais novos alvos de tratamento.

O estudo também revelou a existência de “alelos hipomórficos” — um tipo de variante que reduz a RAD51C função do gene sem desabilitá-lo completamente. Esses parecem ser mais comuns do que se pensava anteriormente e podem contribuir significativamente para o risco de câncer de mama e ovário.

Rebeca Olvera-León, primeira autora do estudo no Wellcome Sanger Institute, disse: “Esta pesquisa demonstra que o risco genético para câncer de mama e ovário não é um cenário simples de sim ou não, mas existe em um espectro baseado em como as mudanças genéticas afetam a função da proteína. Com uma compreensão mais abrangente de como RAD51C variantes genéticas contribuem para o risco de câncer, o que abre novas possibilidades para previsões de risco mais precisas, estratégias de prevenção e terapias potencialmente direcionadas.”

Dr. Andrew Waters, coautor sênior do estudo no Wellcome Sanger Institute, disse: “Este trabalho demonstra o poder de analisar variantes genéticas em larga escala dentro de seu contexto genômico. Não só podemos entender como as alterações de DNA relacionadas ao câncer afetam os pacientes, ajudando com decisões clínicas, mas também podemos explorar como essas variantes impactam a função do gene em um nível molecular detalhado. Isso fornece insights importantes sobre como as proteínas funcionam e como os genes evoluem ao longo do tempo.”

Dr. David Adams, coautor sênior do estudo no Wellcome Sanger Institute, disse: “A forte conexão entre variantes prejudiciais e câncer em grandes estudos sugere que essa abordagem para classificação de variantes pode ser uma ferramenta valiosa na medicina personalizada e prevenção do câncer. Nosso objetivo é estender essa técnica para muitos outros genes, com o objetivo de cobrir todo o genoma humano na próxima década por meio do Atlas of Variant Effects.”

A Professora Clare Turnbull, líder clínica do estudo, Professora de Genética Translacional do Câncer no Instituto de Pesquisa do Câncer, em Londres, e Consultora em Genética Clínica do Câncer na Fundação Royal Marsden NHS, disse: “Esses novos dados serão altamente úteis para que os laboratórios de diagnóstico entendam melhor o RAD51C alterações genéticas que identificamos em testes genéticos clínicos em pacientes com câncer e seus familiares. Os dados do ensaio nos ajudarão a concluir quais alterações genéticas são prejudiciais e quais são inocentes. Isso auxilia nossa tomada de decisão sobre quais pacientes podem se beneficiar da oferta de exames extras de câncer de mama e cirurgia preventiva dos ovários.”