Pesquisadores do UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer Center desenvolveram a maior coleção de organoides derivados de pacientes com sarcoma até o momento, o que pode ajudar a melhorar a compreensão da doença e identificar melhor as terapias com maior probabilidade de funcionar para cada paciente.
A abordagem, detalhada no periódico Cell Stem Cell, usa células tumorais dos próprios pacientes que replicam as características únicas do tumor do paciente, permitindo que os cientistas examinem rapidamente um grande número de medicamentos para identificar tratamentos personalizados que podem atingir esse grupo raro e diverso de cânceres.
“O sarcoma é uma doença rara e complexa, o que torna a realização de ensaios clínicos para identificar tratamentos eficazes particularmente desafiadora. Alguns dos subtipos mais raros não têm tratamento padrão. Mesmo quando várias opções de terapia estão disponíveis, geralmente não há um método confiável e baseado em dados para determinar o melhor curso de ação para um paciente individual. Escolher o tratamento mais eficaz é semelhante a procurar uma agulha em um palheiro”, disse a Dra. Alice Soragni, autora sênior do estudo e professora assistente no departamento de Cirurgia Ortopédica da Escola de Medicina David Geffen da UCLA. “Testar medicamentos com organoides tumorais derivados de pacientes tem o potencial de ajudar a prever como um paciente pode responder ao tratamento, com o objetivo de melhorar os resultados do paciente para doenças em que as opções de tratamento são frequentemente limitadas.”
Embora os sarcomas, que podem se desenvolver nos ossos ou tecidos moles como músculos e tecido adiposo, representem apenas menos de 1% de todos os cânceres, eles apresentam uma alta taxa de mortalidade, principalmente entre os jovens. A raridade e a diversidade dos tipos de sarcoma — mais de 100 subtipos distintos — os tornam particularmente difíceis de estudar. As respostas às terapias convencionais podem variar amplamente entre os pacientes, tornando desafiador determinar o curso de ação mais eficaz para cada indivíduo.
Para determinar se os organoides poderiam melhorar a compreensão de como o tumor de um paciente pode responder a medicamentos ou combinações específicas, a equipe montou um biobanco de 294 amostras de 126 pacientes da UCLA diagnosticados com 25 subtipos diferentes de sarcoma ósseo e de tecido mole. Embora os organoides tumorais tenham sido amplamente usados para estudar carcinomas, este estudo é o primeiro de sua escala a estender o desenvolvimento de organoides ao sarcoma.
A equipe criou com sucesso organoides tumorais a partir de mais de 110 amostras e conduziu análises histopatológicas e moleculares detalhadas para confirmar que os organoides mantiveram as principais características dos tumores originais. Esses organoides foram então submetidos à triagem de medicamentos de alto rendimento usando o pipeline mini-ring desenvolvido por Soragni e sua equipe, permitindo o teste de centenas de medicamentos em um formato 3D em um curto espaço de tempo.
Usando esse processo, a equipe conseguiu identificar pelo menos um tratamento potencialmente eficaz aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para 59% das amostras testadas. Além disso, eles descobriram que as respostas aos medicamentos observadas no laboratório correspondiam à forma como os próprios pacientes respondiam ao tratamento para um pequeno número de casos, sugerindo que esses organoides poderiam ser uma ferramenta poderosa para orientar decisões clínicas.
“Mostramos que é possível gerar organoides de sarcoma rapidamente — dentro de uma semana após a cirurgia ou biópsia — e usá-los para rastrear um grande número de medicamentos, incluindo terapias aprovadas pela FDA e outros tratamentos atualmente em ensaios clínicos”, disse Soragni.
“Isso nos dá a capacidade de identificar quais medicamentos têm mais probabilidade de funcionar para um paciente específico, o que é crucial para uma doença tão complexa quanto o sarcoma, onde a medicina de precisão genômica muitas vezes não é suficiente”, acrescentou o autor do estudo, Dr. Noah Federman, presidente do Glaser Family Endowed Chair e diretor do Programa de Sarcoma Ósseo e de Tecidos Moles Pediátricos do UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer Center.
Além disso, o estudo demonstrou que um programa de medicina de precisão funcional em larga escala poderia ser implementado em uma única instituição, oferecendo um modelo simplificado e escalável para testes baseados em organoides.
“Os organoides fornecem uma maneira tangível de combinar pacientes com as terapias mais promissoras e isso pode ser um divisor de águas para pacientes com sarcoma”, disse o Dr. Nicholas Bernthal, presidente e diretor médico executivo do Departamento de Cirurgia Ortopédica da UCLA. “Estamos otimistas de que essa abordagem levará a um atendimento melhor e mais personalizado para aqueles que mais precisam.”
Após os resultados deste estudo, a equipe da UCLA validará as descobertas em um ensaio clínico maior que visa confirmar a eficácia da abordagem baseada em organoides na previsão de respostas ao tratamento em pacientes com osteossarcoma, o tipo mais comum de câncer ósseo que afeta principalmente crianças e adultos jovens.
Soragni, Federman e Bernthal são todos membros do UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer Center. Os primeiros autores do estudo são Ahmad Shihabi, um cientista de projeto no laboratório Soragni; Peyton Tebon, um cientista de projeto visitante; e Huyen Thi Lam Nguyen, um estudante de pós-graduação. Outros autores da UCLA são Sara Sartini, Ardalan Davarifar, Alexandra Jensen, Miranda Diaz-Infante, Hannah Cox, Alfredo Enrique Gonzalez, Summer Swearingen, Helena Winata, Sorel Fitz-Gibbon, Takafumi Yamaguchi, Jae Jeong, Sarah Dry, Arun Singh, Bartosz Chmielowski, Joseph Crompton, Fritz Eilber, Scott Nelson, Paul Boutros e Jane Yanagawa.
O estudo foi apoiado por bolsas do Instituto Nacional do Câncer, da Fundação Alan B. Slifka, da Escola de Medicina David Geffen da UCLA e do UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer Center.
