Muitos medicamentos humanos podem inibir diretamente o crescimento e alterar a função das bactérias que constituem nosso microbioma intestinal. Pesquisadores do EMBL Heidelberg descobriram agora que esse efeito é reduzido quando as bactérias formam comunidades.
Em um estudo inédito, pesquisadores dos grupos Typas, Bork, Zimmermann e Savitski do EMBL Heidelberg e muitos ex-alunos do EMBL, incluindo Kiran Patil (MRC Toxicology Unit Cambridge, Reino Unido), Sarela Garcia-Santamarina (ITQB, Portugal), André Mateus (Universidade de Umeå, Suécia), bem como Lisa Maier e Ana Rita Brochado (Universidade de Tübingen, Alemanha), compararam um grande número de interações fármaco-microbioma entre bactérias cultivadas isoladamente e aquelas que fazem parte de uma comunidade microbiana complexa. Suas descobertas foram publicadas recentemente no periódico Célula.
Para seu estudo, a equipe investigou como 30 medicamentos diferentes (incluindo aqueles que têm como alvo doenças infecciosas ou não infecciosas) afetam 32 espécies bacterianas diferentes. Essas 32 espécies foram escolhidas como representativas do microbioma intestinal humano com base em dados disponíveis em cinco continentes.
Eles descobriram que, quando juntas, certas bactérias resistentes a medicamentos exibem comportamentos comunitários que protegem outras bactérias sensíveis a medicamentos. Esse comportamento de “proteção cruzada” permite que essas bactérias sensíveis cresçam normalmente quando em uma comunidade na presença de medicamentos que as teriam matado se estivessem isoladas.
“Não esperávamos tanta resiliência”, disse Sarela Garcia-Santamarina, ex-pós-doutoranda no grupo Typas e coautora do estudo, atualmente líder de grupo no Instituto de Tecnologia Química e Biológica (ITQB), Universidade Nova de Lisboa, Portugal. “Foi muito surpreendente ver que em até metade dos casos em que uma espécie bacteriana foi afetada pelo medicamento quando cultivada sozinha, ela permaneceu inalterada na comunidade.”
Os pesquisadores então se aprofundaram nos mecanismos moleculares que fundamentam essa proteção cruzada. “As bactérias ajudam umas às outras ao absorver ou quebrar os medicamentos”, explicou Michael Kuhn, Cientista da Equipe de Pesquisa do Bork Group e coautor do estudo. “Essas estratégias são chamadas de bioacumulação e biotransformação, respectivamente.”
“Essas descobertas mostram que as bactérias intestinais têm um potencial maior de transformar e acumular medicamentos do que se pensava anteriormente”, disse Michael Zimmermann, líder do grupo no EMBL Heidelberg e um dos colaboradores do estudo.
No entanto, também há um limite para essa força comunitária. Os pesquisadores viram que altas concentrações de medicamentos fazem com que as comunidades de microbiomas entrem em colapso e as estratégias de proteção cruzada sejam substituídas por “sensibilização cruzada”. Na sensibilização cruzada, bactérias que normalmente seriam resistentes a certos medicamentos se tornam sensíveis a eles quando em uma comunidade — o oposto do que os autores viram acontecer em concentrações menores de medicamentos.
“Isso significa que a composição da comunidade permanece robusta em baixas concentrações de drogas, pois membros individuais da comunidade podem proteger espécies sensíveis”, disse Nassos Typas, líder do grupo EMBL e autor sênior do estudo. “Mas, quando a concentração da droga aumenta, a situação se inverte. Não apenas mais espécies se tornam sensíveis à droga e a capacidade de proteção cruzada cai, mas também surgem interações negativas, que sensibilizam ainda mais os membros da comunidade. Estamos interessados em entender a natureza desses mecanismos de sensibilização cruzada no futuro.”
Assim como as bactérias que estudaram, os pesquisadores também adotaram uma estratégia comunitária para este estudo, combinando seus pontos fortes científicos. O Typas Group é especialista em abordagens de microbioma experimental e microbiologia de alto rendimento, enquanto o Bork Group contribuiu com sua expertise em bioinformática, o Zimmermann Group fez estudos de metabolômica e o Savitski Group fez os experimentos de proteômica. Entre os colaboradores externos, o grupo do ex-aluno do EMBL Kiran Patil na Medical Research Council Toxicology Unit, University of Cambridge, Reino Unido, forneceu expertise em interações bacterianas intestinais e ecologia microbiana.
Como um experimento voltado para o futuro, os autores também usaram esse novo conhecimento de interações de proteção cruzada para montar comunidades sintéticas que pudessem manter sua composição intacta após o tratamento medicamentoso.
“Este estudo é um trampolim para entender como os medicamentos afetam nosso microbioma intestinal. No futuro, poderemos usar esse conhecimento para adaptar prescrições para reduzir os efeitos colaterais dos medicamentos”, disse Peer Bork, líder de grupo e diretor do EMBL Heidelberg. “Para atingir esse objetivo, também estamos estudando como as interações entre espécies são moldadas por nutrientes para que possamos criar modelos ainda melhores para entender as interações entre bactérias, medicamentos e o hospedeiro humano”, acrescentou Patil.
