Um novo estudo do UC Davis MIND Institute oferece insights críticos sobre a síndrome de Rett, uma condição genética rara que afeta principalmente meninas. A investigação revela como esta condição afeta homens e mulheres de forma diferente, com a progressão dos sintomas ligada a alterações nas respostas genéticas nas células cerebrais.
A síndrome de Rett é causada por mutações no gene MECP2 localizado no cromossomo X. As crianças com Rett apresentam inicialmente um desenvolvimento típico antes do início dos sintomas.
Os sintomas variam amplamente. Eles incluem perda da função das mãos, dificuldades respiratórias e convulsões que afetam a capacidade da criança de falar, andar e comer. Rett é menos comum em homens, mas quando são afetados, os sintomas são geralmente mais graves e presentes mais cedo do que nas mulheres.
O estudo, publicado em Biologia das Comunicaçõesanalisaram os córtices cerebrais de camundongos machos e fêmeas com e sem mutação MECP2 em três momentos: antes dos sintomas, quando os sintomas começaram e durante o estágio tardio da doença. Analisou a expressão genética em 14 tipos de células diferentes.
“Em um distúrbio dominante ligado ao X, como o de Rett, é importante saber que as mulheres não apresentam apenas sintomas menos graves que os homens. Sua condição é diferente”, disse Janine LaSalle, principal autora do estudo e professora de microbiologia e imunologia. na UC Davis Health. “É por isso que é importante estudar modelos de ratos fêmeas de Rett. Eles são mais relevantes para o desenvolvimento de tratamentos.”
A maioria dos estudos utiliza modelos de camundongos machos para a síndrome de Rett. Esses modelos possuem uma exclusão projetada dos principais elementos do gene MECP2. Isso desativa a produção da proteína MeCP2 em todas as células, pois os homens possuem apenas um cromossomo X.
Em humanos com Rett, este tipo de deleção do gene MECP2 não existe. Todas as células das mulheres com Rett têm uma mutação MECP2 herdada de um dos pais no cromossomo X, mas apenas metade das células expressa o gene mutante. Isto significa que a outra metade das células com uma cópia de tipo selvagem de MECP2 herdada do outro progenitor expressa a proteína MeCP2 normal.
Assim, o cérebro de uma menina com síndrome de Rett tem uma distribuição semelhante a um mosaico de células que expressam MeCP2 de tipo selvagem e células que expressam a proteína MeCP2 mutante.
“Quando separamos os dois tipos de células no cérebro, pudemos ver que as células que expressam o tipo selvagem estão realmente desreguladas”, disse LaSalle.
Cérebros em mosaico e o efeito gangorra em genes desregulados
A regulação genética é o processo de ligar e desligar genes. Os genes desregulados estão super ou subexpressados, o que significa que estão produzindo mais ou menos certas proteínas funcionais. No modelo de camundongo fêmea com síndrome de Rett, esse comprometimento genético ocorreu em estágios. Os pesquisadores chamaram isso de “efeito gangorra”.
Os autores estudaram as células que expressam o tipo selvagem do cérebro de camundongo Rett feminino em mosaico. Eles encontraram alterações nas respostas genéticas em neurônios excitatórios antes do início dos sintomas, em neurônios inibitórios quando os sintomas começaram e, em seguida, em astrócitos, numa fase posterior.
“Houve uma oscilação onde parece que os genes estão tentando alcançar a homeostase ou equilíbrio no cérebro. É importante observar essa ideia de homeostase gangorra ao longo do tempo, à medida que os sintomas progridem”, disse LaSalle.
LaSalle explicou que as células que expressam o tipo selvagem estão tentando neutralizar os efeitos das células que expressam o mutante. Ao fazer isso, eles próprios ficam desregulados. As células do tipo selvagem começam a expressar genes para cima e para baixo. Essa desregulação é pior no início e depois se estabiliza à medida que Rett progride.
Encontrar equilíbrio à medida que a doença progride
O estudo encontrou uma progressão incomum da doença. Pode-se começar com uma infância normal, regredir, depois estabilizar, depois regredir novamente e finalmente estabilizar. O platô se assemelha a um estado de homeostase, uma estabilização dos sintomas ao longo do tempo.
“Esperávamos que o número de genes deficientes acompanhasse o aumento dos sintomas. Para nossa surpresa, as mulheres tinham, na verdade, mais genes desregulados na fase pré-sintomática do que mais tarde”, disse LaSalle.
O estudo também descobriu que as mulheres em geral tinham mais genes desregulados e em diferentes estágios da doença em comparação com os homens. Isto sugere que os homens não estão apenas a experimentar uma versão mais grave de Rett. É importante ressaltar que este estudo confirmou que o uso de um modelo de camundongo fêmea é uma melhor representação da síndrome de Rett em mulheres.
O estudo também examinou várias vias genéticas. Um caminho é como pegar um grupo diversificado de genes e colocá-los em um grupo funcional. Se o corpo humano é uma fábrica, um caminho seria uma equipe dentro da fábrica. Por exemplo, uma equipe manteria a frequência cardíaca normal. Outro estaria trabalhando no ciclo sono-vigília.
O estudo mostrou uma ligação entre a mutação MECP2 e a via de Alzheimer, bem como várias vias de dependência.
“Na genômica, deixamos de olhar para um gene de cada vez e passamos a pensar em grupos de genes que agem juntos em vias. As descobertas apontam para vias diferentes, o que significa que a mutação MECP2 pode ter relevância para outras doenças além da síndrome de Rett”, disse LaSalle. explicou.
Este estudo foi apoiado por vários subsídios do National Institutes of Health (1R01AA027075, 1S10OD010786-01, P50 HD103526, P30 ES023513), subsídio do National Cancer Institute (P30 CA093373) e subsídio Astrios Cell Sorter (S10 OD018223). Os coautores da UC Davis incluem Osman Sharifi, Dag Yasui, Viktoria Haghani, Kari Neier, Sophia Hakam, Keith Fraga, Ian Korf, Gerald Quon e Nelson Johansen.
