A questão de saber o que causa doenças neurológicas complexas, como a doença de Alzheimer ou a esclerose múltipla, continua a confundir cientistas e médicos, com as incógnitas a impedir diagnósticos precoces e tratamentos eficazes.
Mesmo entre gêmeos idênticos que compartilham os mesmos fatores de risco genéticos, um pode desenvolver uma doença neurológica específica, enquanto o outro não.
Isto porque, ao contrário de doenças como a fibrose cística ou a anemia falciforme, que são causadas por um único gene, a maioria dos distúrbios neurológicos está associada a muitas – às vezes centenas – de variantes genéticas raras. E por si só, estas variantes não conseguem prever quem irá desenvolver a doença, uma vez que as condições neurológicas também são fortemente influenciadas por factores ambientais e riscos vasculares, como hipertensão, envelhecimento, doenças cardíacas ou obesidade.
Mas há um fio muitas vezes esquecido que liga a maioria das doenças neurológicas, diz Katerina Akassoglou, PhD, investigadora sénior dos Institutos Gladstone: são marcadas por uma reacção imunitária tóxica causada pelo sangue que vaza para o cérebro através de vasos sanguíneos danificados.
“As interações entre o cérebro, os vasos sanguíneos e o sistema imunitário são um elemento comum no desenvolvimento e progressão de muitas doenças neurológicas que têm sido tradicionalmente vistas como condições muito diferentes”, diz Akassoglou, investigador sénior do Instituto Gladstone de Doenças Neurológicas. e diretor do Centro de Imunologia Neurovascular do Cérebro em Gladstone e UC San Francisco. “Sabendo que o sangue vazado é um fator-chave da inflamação cerebral, podemos agora abordar essas doenças de um ângulo diferente”.
Ela e seus colaboradores compartilham suas idéias sobre este tópico em um artigo comentado publicado em Célula Edição do 50º aniversário “Focus on Neuroscience”.
Neutralizando o culpado
Akassoglou e seu laboratório há muito investigam como o sangue que vaza para o cérebro desencadeia doenças neurológicas, essencialmente sequestrando o sistema imunológico do cérebro e desencadeando uma cascata de efeitos nocivos, muitas vezes irreversíveis, que resultam em neurônios danificados.
Uma proteína sanguínea em particular – a fibrina, normalmente envolvida na coagulação sanguínea – é responsável por desencadear esta cascata prejudicial. O processo foi observado em condições tão diversas como Alzheimer, traumatismo cranioencefálico, esclerose múltipla, parto prematuro e até mesmo COVID-19. No entanto, Akassoglou e a sua equipa descobriram que o processo poderia ser evitado ou interrompido pela “neutralização” da fibrina para desactivar as suas propriedades tóxicas – uma abordagem que parece proteger contra muitas doenças neurológicas quando testada em modelos animais.
“Como primeiro passo, sabemos que a neutralização da fibrina reduz a carga imposta pela disfunção vascular”, diz Akassoglou. Independentemente do que inicialmente causou os vazamentos de sangue, seja um ferimento na cabeça, autoimunidade, mutações genéticas, amiloide cerebral ou infecção, a neutralização da fibrina parece ser protetora em vários modelos animais da doença.
Os cientistas desenvolveram anteriormente um medicamento, um anticorpo monoclonal terapêutico, que visa especificamente as propriedades inflamatórias da fibrina sem afectar o seu papel essencial na coagulação sanguínea. Esta imunoterapia direcionada à fibrina demonstrou, em camundongos, proteger contra a esclerose múltipla e a doença de Alzheimer, e tratar os efeitos neurológicos da COVID-19. Uma versão humanizada desta imunoterapia com fibrina, a primeira da sua classe, já está na Fase 1 de ensaios clínicos de segurança pela Therini Bio, uma empresa de biotecnologia lançada para avançar nas descobertas do laboratório de Akassoglou.
Uma nova era de pesquisa cerebral
No Célula Em seu comentário, Akassoglou e seus colegas defendem que doenças neurológicas aparentemente díspares devem ser vistas de forma diferente à luz de novas pesquisas sobre a interface sangue-cérebro-imunidade.
Dizem que na próxima década surgirão avanços científicos a partir de redes colaborativas de imunologistas, neurocientistas, hematologistas, geneticistas, cientistas da computação, físicos, bioengenheiros, desenvolvedores de medicamentos e investigadores clínicos. Estas parcerias – forjadas entre o mundo académico, a indústria e as fundações – irão catalisar a inovação na descoberta de medicamentos e transformar a prática médica no tratamento de doenças neurológicas.
“Esta é uma nova oportunidade para a descoberta de medicamentos que vai além de abordar apenas os genes ou apenas os fatores ambientais”, diz Akassoglou. “Para inaugurar esta nova era, devemos aproveitar novas tecnologias e abraçar uma abordagem interdisciplinar que leve em conta os importantes papéis dos sistemas imunológico e vascular na neurodegeneração”.
