Los científicos utilizan modelos computacionales para guiar la síntesis química compleja

Estos compuestos, conocidos como azetidinas, se caracterizan por tener anillos de cuatro miembros que incluyen nitrógeno. Tradicionalmente, las azetidinas han sido mucho más difíciles de sintetizar que los anillos de cinco miembros que contienen nitrógeno que se encuentran en muchos medicamentos aprobados por la FDA.

La reacción que utilizaron los investigadores para crear las azetidinas es impulsada por un fotocatalizador que excita las moléculas desde su estado energético fundamental. Utilizando los modelos computacionales desarrollados, los investigadores pudieron predecir los compuestos que pueden reaccionar entre sí para formar azetidinas mediante este tipo de catálisis.

«Además, en lugar de pasar por un proceso de prueba y error, las personas pueden probar compuestos con anticipación y saber de antemano qué sustratos funcionarán y cuáles no», dice Heather Kulick, profesora asociada de química e ingeniería química en el MIT. .

Kulik y la profesora de química de la Universidad de Michigan, Corinne Schindler, son los autores principales del estudio, que aparece hoy. Ciencia. Emily Wearing, una estudiante recién graduada de la Universidad de Michigan, es la autora principal de este artículo. Otros autores incluyen al postdoctorado de la Universidad de Michigan Yu-Cheng Yeh, el estudiante graduado del MIT Gianmarco Therons, el estudiante graduado de la Universidad de Michigan Seren Parik y el postdoctorado del MIT Ilia Kevlishvili.

Síntesis guiada por luz

Muchas moléculas naturales, incluidas vitaminas, ácidos nucleicos, enzimas y hormonas, contienen anillos de cinco miembros que contienen nitrógeno, también conocidos como heterociclos de nitrógeno. Estos anillos también se encuentran en más de la mitad de todos los medicamentos de molécula pequeña aprobados por la FDA, incluidos muchos antibióticos y medicamentos contra el cáncer.

Los heterociclos de nitrógeno de cuatro miembros, que son raros en la naturaleza, también tienen potencial como compuestos farmacológicos. Sin embargo, sólo unos pocos fármacos existentes, incluida la penicilina, contienen heterociclos de cuatro miembros, en parte porque estos anillos de cuatro miembros son mucho más difíciles de sintetizar que los heterociclos de cinco miembros.

En los últimos años, el laboratorio de Schindler ha estado trabajando en la síntesis de azetidinas utilizando luz para impulsar una reacción que combina dos precursores, un alqueno y una oxima. Estas reacciones requieren un fotocatalizador, que absorbe la luz y transfiere energía a los reactivos, permitiéndoles reaccionar entre sí.

«Un catalizador puede transferir esa energía a otra molécula, lo que mueve las moléculas a un estado excitado y las hace más reactivas. Es una herramienta que la gente está empezando a utilizar para permitir ciertas reacciones que normalmente no ocurrirían», dice Kulik.

El laboratorio de Schindler descubrió que, si bien esta reacción a veces funcionaba bien, otras no, dependiendo de los reactivos utilizados. Reclutaron a Kulik, un experto en enfoques computacionales para modelar reacciones químicas, para que los ayudara a comprender cómo predecir cuándo ocurrirían estas reacciones.

Los dos laboratorios plantearon la hipótesis de que la reacción de un alqueno y una oxima en particular en una reacción fotocatalizada depende de una propiedad conocida como coincidencia de energía orbital de frontera. Los electrones que rodean el núcleo de un átomo existen en orbitales y la mecánica cuántica se puede utilizar para predecir la forma y la energía de estos orbitales. Para las reacciones químicas, los electrones más importantes son los de los orbitales más externos y de mayor energía («frontera») disponibles para reaccionar con otras moléculas.

Kulik y sus estudiantes utilizaron la teoría funcional de la densidad, que utiliza la ecuación de Schrödinger para predecir dónde podrían estar los electrones y cuánta energía tienen, para calcular la energía orbital de estos electrones más externos.

Estos niveles de energía también se ven afectados por otros grupos de átomos unidos a la molécula, que pueden cambiar las propiedades de los electrones en los orbitales más externos.

Una vez que se calculan estos niveles de energía, los investigadores pueden identificar reactivos que tienen niveles de energía similares cuando el fotocatalizador los lleva a un estado excitado. Si los estados excitados del alqueno y la oxima están estrechamente alineados, se requiere menos energía para acelerar la reacción a su estado de transición, el punto en el que la reacción tiene suficiente energía para proceder a formar productos.

Predicciones precisas

Después de calcular las energías orbitales de frontera para 16 alquenos diferentes y nueve oximas, los investigadores utilizaron su modelo computacional para predecir si 18 pares diferentes de alqueno-oxima reaccionarían juntos para formar azetidina. Usando el cálculo, estas predicciones se pueden hacer en segundos.

Los investigadores también modelaron un factor que afecta el rendimiento general de la reacción: una medida de cuántos átomos de carbono de oxima están disponibles para las reacciones químicas.

Las predicciones del modelo indicaron que algunas de estas 18 reacciones no ocurrirían o no producirían rendimientos suficientemente altos. Sin embargo, el estudio también mostró que se predijo correctamente que un número significativo de respuestas funcionarían.

«Según nuestro modelo, existe una gama mucho más amplia de sustratos para esta síntesis de azetidina de lo que la gente pensaba antes. La gente realmente no pensaba que estuviera todo ahí», dice Kulik.

De las 27 combinaciones que estudiaron computacionalmente, los investigadores probaron 18 reacciones experimentalmente y descubrieron que la mayoría de sus predicciones eran precisas. Entre los compuestos que sintetizaron se encontraban derivados de dos fármacos actualmente aprobados por la FDA: amoxapina, un antidepresivo, e indometacina, un analgésico utilizado para tratar la artritis.

Este enfoque computacional podría ayudar a las compañías farmacéuticas a predecir moléculas que reaccionarán juntas para formar compuestos potencialmente útiles antes de gastar mucho dinero en desarrollar una síntesis que podría no funcionar, afirma Kulik. Ella y Schindler continúan trabajando juntos en otros tipos de síntesis nuevas, incluidos compuestos con anillos de tres miembros.

«El uso de fotocatalizadores para excitar sustratos es un área de desarrollo muy activa y candente porque la gente ha agotado lo que se puede hacer con el estado fundamental o la química radical», dice Kulik. «Creo que este enfoque tendrá muchas más aplicaciones para producir moléculas que normalmente se consideran realmente complejas».