Células-tronco cerebrais em repouso dificilmente diferem de astrócitos normais, que dão suporte às células nervosas no cérebro. Como células quase idênticas podem desempenhar funções tão diferentes? A chave está na metilação de seu material genético, que dota esses astrócitos especiais com propriedades de células-tronco. Cientistas do Centro Alemão de Pesquisa do Câncer (DKFZ) e da Universidade de Heidelberg publicaram suas descobertas no periódico Natureza. Em camundongos, os pesquisadores mostraram que a falta de suprimento sanguíneo induzida experimentalmente no cérebro reprograma epigeneticamente os astrócitos em células-tronco cerebrais, que por sua vez podem dar origem a células progenitoras nervosas. Esta descoberta mostra que os astrócitos poderiam ser potencialmente usados na medicina regenerativa para substituir células nervosas danificadas.
Muitos tipos diferentes de células trabalham juntas no cérebro. Em humanos, as células nervosas (neurônios) constituem menos da metade das células. O resto é chamado de “glia”. As células gliais mais comuns são os astrócitos. Eles fornecem nutrientes aos neurônios, formam parte da barreira hematoencefálica, regulam as sinapses e dão suporte às células imunológicas.
No entanto, uma pequena proporção de astrócitos é capaz de produzir células nervosas e outros tipos de células cerebrais. Esses astrócitos especiais são, portanto, também conhecidos como células-tronco cerebrais. Células-tronco cerebrais e astrócitos comuns dificilmente diferem em sua expressão genética, ou seja, na atividade de seus genes. “Como eles podem desempenhar funções tão diferentes e o que compõe as propriedades das células-tronco era completamente obscuro anteriormente”, explica Ana Martin-Villalba, pesquisadora de células-tronco no DKFZ.
A metilação é a chave
Para resolver esse quebra-cabeça, as equipes lideradas por Martin-Villalba e Simon Anders (Universidade de Heidelberg) isolaram tanto astrócitos comuns quanto células-tronco cerebrais de uma das regiões do cérebro onde neurônios jovens ainda se desenvolvem em camundongos adultos, a “zona ventricular-subventricular” (vSVZ). Os pesquisadores analisaram a expressão gênica no nível de células individuais usando sequenciamento de mRNA, bem como os padrões de metilação (“metiloma”) em todo o genoma. Eles usaram uma ferramenta especialmente desenvolvida para analisar os dados de metilação*.
Metilação de DNA se refere a “marcadores” químicos com os quais a célula pode desligar partes não utilizadas de seu DNA. A metilação é, portanto, crucial para a identidade das células.
Durante este estudo, os especialistas em células-tronco notaram que as células-tronco cerebrais têm um padrão especial de metilação de DNA que as distingue de outros astrócitos. “Ao contrário dos astrócitos normais, certos genes são desmetilados em células-tronco cerebrais que, de outra forma, seriam usados apenas por células precursoras nervosas. Isso permite que as células-tronco cerebrais ativem esses genes para produzir células nervosas elas mesmas”, explica Lukas Kremer, primeiro autor da publicação atual. O co-primeiro autor Santiago Cerrizuela acrescenta: “Este caminho é negado aos astrócitos comuns, pois os genes necessários são bloqueados pela metilação do DNA.”
A falta de suprimento sanguíneo desencadeia a reprogramação de astrócitos em células-tronco e aumenta a formação de novos nervos
A metilação também poderia ser usada para converter astrócitos em células-tronco cerebrais em outras regiões do cérebro, fora da vSVZ? “Este seria um passo importante para a medicina regenerativa reparar áreas danificadas do cérebro”, diz Ana Martin-Villalba.
Estudos anteriores já haviam mostrado que a falta de suprimento de sangue, como ocorre em lesões cerebrais ou derrame, aumenta o número de células nervosas recém-nascidas. Perfis de metilação alterados desempenham um papel nesse processo?
Para investigar isso, os pesquisadores interromperam o suprimento de sangue para o cérebro de camundongos por um curto período. Como resultado, astrócitos com o perfil típico de metilação de células-tronco puderam ser detectados mesmo fora da vSVZ, bem como um número maior de células progenitoras nervosas.
“Nossa teoria é que astrócitos normais no cérebro saudável não formam células nervosas porque seu padrão de metilação os impede de fazer isso”, explica o chefe do estudo Martin-Villalba. “Técnicas para alterar especificamente o perfil de metilação podem representar uma nova abordagem terapêutica para gerar novos neurônios e tratar doenças nervosas.”
“A falta de suprimento sanguíneo aparentemente faz com que os astrócitos em certas áreas do cérebro redistribuam as marcas de metil em seu DNA de tal forma que seu programa de células-tronco se torne acessível. As células reprogramadas então começam a se dividir e a formar precursores para novos neurônios”, resume Simon Anders e acrescenta: “Se entendermos melhor esses processos, poderemos estimular especificamente a formação de novos neurônios no futuro. Por exemplo, após um derrame, poderíamos fortalecer os poderes de autocura do cérebro, para que o dano possa ser reparado.”
Por que estudos em ratos são necessários para esta pesquisa
Derrames cerebrais ou acidentes podem causar danos cerebrais que geralmente são irreparáveis no momento e muitas vezes têm consequências dramáticas para os afetados. Atualmente, não há como substituir células nervosas perdidas. O objetivo deste trabalho é encontrar maneiras de estimular a regeneração dos nervos no cérebro adulto.
Isso requer uma compreensão profunda de como e em quais circunstâncias as células-tronco cerebrais podem ser induzidas a fornecer um suprimento de células nervosas jovens. Para fazer isso, os pesquisadores precisam estudar processos de desenvolvimento que ocorrem apenas nos cérebros de mamíferos altamente desenvolvidos. A reprogramação epigenética não pode ser observada em animais vivos usando técnicas de imagem, mas requer estudos no nível de células individuais. As investigações não podem ser realizadas em células da placa de cultura, pois o perfil de metilação dos astrócitos muda assim que eles são levados para a cultura, de modo que a reprogramação epigenética não pode mais ser rastreada.
