Alterações relacionadas à idade nos fibroblastos, células que criam a estrutura da pele, contribuem para o desenvolvimento de melanoma agressivo e resistente ao tratamento em homens, de acordo com pesquisa em camundongos realizada pelo Johns Hopkins Kimmel Cancer Center.
O estudo foi publicado on-line em 6 de setembro em Célula.
O risco de desenvolver melanoma, um câncer de pele potencialmente mortal, aumenta com a idade. Os homens correm mais risco do que as mulheres e tendem a desenvolver melanomas mais agressivos e difíceis de tratar, principalmente em idades avançadas, diz Ashani Weeraratna, Ph.D., Bloomberg Distinguished Professor, EV McCollum Professor e presidente do Departamento de Bioquímica e Biologia Molecular da Johns Hopkins. O estudo foi coliderado por Yash Chhabra, Ph.D., que agora é professor assistente no Fox Chase Cancer Center, na Filadélfia.
Weeraratna e colegas demonstraram que mudanças relacionadas à idade nas células normais ao redor das células tumorais — o microambiente tumoral — contribuem para os resultados do câncer. Então, eles queriam descobrir se mudanças relacionadas à idade e ao sexo poderiam interagir para contribuir para disparidades ligadas ao sexo no melanoma.
“O melanoma é muito mais agressivo em homens do que em mulheres”, explica Weeraratna. “As células normais ao redor dos tumores envelhecem de forma diferente em homens e mulheres?”
Os fibroblastos produzem colágeno, uma proteína que dá estrutura e força à pele. Em pesquisas anteriores, Weeraratna e colegas mostraram que mudanças relacionadas à idade nos fibroblastos promovem a disseminação de células tumorais de melanoma e levam a resultados piores. Agora, eles confirmam que os fibroblastos envelhecem de forma diferente em homens e mulheres, e as mudanças relacionadas à idade que ocorrem nos fibroblastos masculinos contribuem para melanomas mais agressivos e difíceis de tratar.
Quando eles transplantaram células tumorais de melanoma em camundongos machos ou fêmeas idosos, eles encontraram mais danos ao DNA acumulados em células transplantadas nos camundongos machos. Não importava se as células tumorais transplantadas vinham de camundongos machos ou fêmeas.
“Não é a célula tumoral masculina ou feminina em si”, ela explica. “Alterações relacionadas à idade nos fibroblastos masculinos que compõem o microambiente tumoral são responsáveis pelas diferenças no dano ao DNA.”
Em experimentos comparando fibroblastos humanos masculinos e femininos envelhecidos, eles descobriram que os fibroblastos masculinos acumularam espécies reativas de oxigênio que estressam e danificam as células. Eles também descobriram que os fibroblastos masculinos envelhecidos produzem níveis mais altos de proteína morfogênica óssea 2 (BMP2), uma proteína geralmente envolvida no desenvolvimento de ossos e cartilagens.
Aumentar a produção de BMP2 usando abordagens de proteína genética ou recombinante faz com que as células de melanoma se tornem mais invasivas e resistentes a terapias anticâncer direcionadas. Bloquear a produção de BMP2 usando um inibidor natural as torna mais sensíveis a terapias anticâncer em camundongos machos e fêmeas.
O estudo tem implicações significativas para a pesquisa do câncer. Atualmente, a maioria dos estudos pré-clínicos sobre câncer usa camundongos jovens. No entanto, Weeraratna mostra que estudar o câncer em camundongos mais velhos e células humanas envelhecidas é essencial.
“Também precisamos entender se homens e mulheres respondem de forma diferente às terapias e adaptar melhor suas terapias às diferenças relacionadas ao sexo e à idade”, diz ela.
Weeraratna e sua equipe estão agora estudando como as mudanças relacionadas à idade e ao sexo nas células do sistema imunológico que cercam as células do melanoma afetam o quão bem os tumores respondem às terapias de reforço de células imunológicas cada vez mais usadas para tratar o melanoma. Eles também gostariam de estudar as mudanças relacionadas à idade e ao sexo em outros tipos de câncer, incluindo o câncer de pâncreas.
Os outros autores do estudo incluem Sneha Pramod, Daniel J. Zabransky, Vania Wang, Agrani Dixit, Ruzhang Zhao, Edwin Kumah, Megan L. Brezka, Kevin Truskowski, Asmita Nandi, Gloria E. Marino-Bravante, Alexis E. Carey, Naina Gour, Devon A. Maranto, Murilo R. Rocha, Elizabeth I. Harper, Justin Ruiz, Evan J. Lipson, Elizabeth M. Jaffee, Kristin Bibee, Joel C. Sunshine e Hongkai Ji da Johns Hopkins; Mitchell E. Fane do Fox Chase Cancer Center na Filadélfia; e Laura Hu?ser da Johnson & Johnson. Fane e Hüser estavam na Johns Hopkins na época em que o estudo foi conduzido.
Este estudo e seus autores são apoiados em parte pela Johns Hopkins, o National Cancer Institute (bolsas P30CA00697356, P01CA114046, U01CA227550, R01CA232256 e R01CA207935), o National Institutes of Health (bolsa 5T32CA009071-40), o Howard Hughes Medical Institute, o Conquer Cancer Foundation Young Investigator Award, a Cholangiocarcinoma Foundation Research Fellowship, o MD Anderson GI SPORE Career Enhancement Program, uma Maryland Cancer Moonshot Grant para a Johns Hopkins e a Dermatology Foundation. Ji e Zhao são apoiados pela Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) e um Team Science Award da Melanoma Research Alliance.
Weeraratna faz parte do conselho da reGAIN Therapeutics. Jaffee relata subsídios, suporte ou taxas da Abmeta, Genocea, Achilles, DragonFly, Candel Therapeutics, Parker Institute, Lustgarten, Genentech, AstraZeneca e Break Through Cancer. A Johns Hopkins recebeu subsídios da Roche/Genentech em nome de Zabransky. Esses relacionamentos estão sendo gerenciados pela The Johns Hopkins University de acordo com suas políticas de conflito de interesses.
