As mitocôndrias estão lançando seu DNA em nossas células cerebrais

Agora, um estudo mostra que as mitocôndrias são possivelmente ainda mais estranhas do que pensávamos.

As mitocôndrias em nossas células cerebrais frequentemente jogam seu DNA para o núcleo, descobriu o estudo, onde o DNA se integra aos cromossomos das células. E essas inserções podem estar causando danos: entre os quase 1.200 participantes do estudo, aqueles com mais inserções de DNA mitocondrial em suas células cerebrais tinham mais probabilidade de morrer mais cedo do que aqueles com menos inserções.

“Costumávamos pensar que a transferência de DNA da mitocôndria para o genoma humano era uma ocorrência rara”, diz Martin Picard, psicobiólogo mitocondrial e professor associado de medicina comportamental na Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons e no Robert N. Butler Columbia Aging Center. Picard liderou o estudo com Ryan Mills da University of Michigan.

“É impressionante que isso pareça estar acontecendo várias vezes durante a vida de uma pessoa”, acrescenta Picard. “Encontramos muitas dessas inserções em diferentes regiões do cérebro, mas não em células sanguíneas, explicando por que dezenas de estudos anteriores analisando DNA sanguíneo não identificaram esse fenômeno.”

O DNA mitocondrial se comporta como um vírus

As mitocôndrias vivem dentro de todas as nossas células, mas, diferentemente de outras organelas, as mitocôndrias têm seu próprio DNA, uma pequena fita circular com cerca de três dúzias de genes. O DNA mitocondrial é um remanescente dos antepassados ​​da organela: bactérias antigas que se estabeleceram dentro de nossos ancestrais unicelulares há cerca de 1,5 bilhão de anos.

Nas últimas décadas, pesquisadores descobriram que o DNA mitocondrial ocasionalmente “saltou” da organela para os cromossomos humanos.

“O DNA mitocondrial se comporta de forma semelhante a um vírus, pois ele faz uso de cortes no genoma e se cola neles, ou como genes saltadores conhecidos como retrotransposons que se movem pelo genoma humano”, diz Mills.

As inserções são chamadas de segmentos nucleares-mitocondriais — NUMTs (pronuncia-se new-mites) — e vêm se acumulando em nossos cromossomos há milhões de anos.

“Como resultado, todos nós andamos por aí com centenas de segmentos vestigiais de DNA mitocondrial, em sua maioria benignos, em nossos cromossomos, que herdamos de nossos ancestrais”, diz Mills.

Inserções de DNA mitocondrial são comuns no cérebro humano

Pesquisas realizadas nos últimos anos mostraram que a “NUMTogênese” ainda está acontecendo hoje.

“O DNA mitocondrial saltitante não é algo que só aconteceu no passado distante”, diz Kalpita Karan, uma pós-doutoranda no laboratório de Picard que conduziu a pesquisa com Weichen Zhou, um pesquisador do laboratório de Mills. “É raro, mas um novo NUMT se integra ao genoma humano cerca de uma vez a cada 4.000 nascimentos. Esta é uma das muitas maneiras, conservadas da levedura aos humanos, pelas quais as mitocôndrias falam com genes nucleares.”

A percepção de que novas NUMTs herdadas ainda estão sendo criadas fez Picard e Mills se perguntarem se as NUMTs também poderiam surgir nas células cerebrais durante nossa vida.

“NUMTs herdados são, em sua maioria, benignos, provavelmente porque surgem no início do desenvolvimento e os prejudiciais são eliminados”, diz Zhou. Mas se um pedaço de DNA mitocondrial se insere dentro de um gene ou região reguladora, isso pode ter consequências importantes na saúde ou na expectativa de vida dessa pessoa. Os neurônios podem ser particularmente suscetíveis a danos causados ​​por NUMTs porque, quando um neurônio é danificado, o cérebro geralmente não produz uma nova célula cerebral para tomar seu lugar.

Para examinar a extensão e o impacto de novos NUMTs no cérebro, a equipe trabalhou com Hans Klein, professor assistente no Center for Translational and Computational Neuroimmunology da Columbia, que teve acesso a sequências de DNA de participantes do estudo de envelhecimento ROSMAP (liderado por David Bennett na Rush University). Os pesquisadores procuraram por NUMTs em diferentes regiões do cérebro usando amostras de tecido de bancos de mais de 1.000 adultos mais velhos.

A análise mostrou que a inserção do DNA mitocondrial nuclear acontece no cérebro humano — principalmente no córtex pré-frontal — e provavelmente ocorre várias vezes ao longo da vida de uma pessoa.

Eles também descobriram que pessoas com mais NUMTs no córtex pré-frontal morriam mais cedo do que indivíduos com menos NUMTs. “Isso sugere pela primeira vez que NUMTs podem ter consequências funcionais e possivelmente influenciar a expectativa de vida”, diz Picard. “O acúmulo de NUMT pode ser adicionado à lista de mecanismos de instabilidade do genoma que podem contribuir para o envelhecimento, declínio funcional e expectativa de vida.”

O estresse acelera a NUMTogênese

O que causa NUMTs no cérebro e por que algumas regiões se acumulam mais do que outras?

Para obter algumas pistas, os pesquisadores analisaram uma população de células da pele humana que podem ser cultivadas e envelhecidas em uma placa por vários meses, permitindo estudos longitudinais excepcionais de “tempo de vida”.

Essas células cultivadas acumularam gradualmente vários NUMTs por mês e, quando as mitocôndrias das células estavam disfuncionais devido ao estresse, as células acumulavam NUMTs quatro a cinco vezes mais rapidamente.

“Isso mostra uma nova maneira pela qual o estresse pode afetar a biologia de nossas células”, diz Karan. “O estresse torna as mitocôndrias mais propensas a liberar pedaços de seu DNA e esses pedaços podem então ‘infectar’ o genoma nuclear”, acrescenta Zhou. É apenas uma maneira pela qual as mitocôndrias moldam nossa saúde além da produção de energia.

“As mitocôndrias são processadores celulares e uma poderosa plataforma de sinalização”, diz Picard. “Sabíamos que elas podem controlar quais genes são ligados ou desligados. Agora sabemos que as mitocôndrias podem até mesmo mudar a própria sequência de DNA nuclear.”