Cânceres cerebrais humanos disparam impulsos elétricos — pesquisadores revelam células híbridas inesperadas que disparam os sinais

O estudo publicado em Célula cancerígena revela que um terço das células no glioma, um tipo de tumor cerebral, dispara impulsos elétricos. Curiosamente, os impulsos, também chamados de potenciais de ação, se originam de células tumorais que são parte neurônio e parte glia, apoiando a ideia inovadora de que os neurônios não são as únicas células que podem gerar sinais elétricos no cérebro. Os cientistas também descobriram que células com características híbridas de neurônio-glia estão presentes no cérebro humano não tumoral. As descobertas destacam a importância de estudar mais profundamente o papel dessas células recém-identificadas tanto no glioma quanto na função cerebral normal.

“Gliomas são os tumores mais comuns do sistema nervoso central, com uma estimativa de 12.000 casos diagnosticados a cada ano. Esses tumores são universalmente letais e têm efeitos devastadores nas funções neurológicas e cognitivas. Estudos anteriores mostraram que os resultados de sobrevivência do paciente estão associados à proliferação e invasividade do tumor, que são influenciados por fatores intrínsecos e extrínsecos do tumor, incluindo a comunicação entre células tumorais e neurônios que residem no cérebro”, disse o Dr. Benjamin Deneen, professor e Dr. Russell J. e Marian K. Blattner Chair no Departamento de Neurocirurgia, diretor do Center for Cancer Neuroscience, membro do Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center em Baylor e pesquisador principal do Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute.

Pesquisadores já descreveram que o glioma e os neurônios saudáveis ​​ao redor se conectam entre si e que os neurônios se comunicam com os tumores de maneiras que estimulam o crescimento e a invasividade do tumor.

“Já sabemos há algum tempo que células tumorais e neurônios interagem diretamente”, disse a primeira autora, Dra. Rachel N. Curry, bolsista de pós-doutorado em pediatria — neuro-oncologia na Baylor, que foi responsável por conceituar o projeto. “Mas uma pergunta que sempre ficou na minha mente foi: ‘As células cancerígenas são eletricamente ativas?’ Para responder a essa pergunta corretamente, precisávamos de amostras humanas diretamente da sala de cirurgia. Isso garantiu que a biologia das células, como elas existiriam no cérebro, fosse preservada o máximo possível.”

Para estudar a capacidade das células de glioma de disparar sinais elétricos e identificar as células que os produzem, a equipe usou o sequenciamento de patches, uma combinação de técnicas que integra gravações eletrofisiológicas de células inteiras para medir sinais de disparo com sequenciamento de RNA de célula única e análise da estrutura celular para identificar o tipo de células.

Os experimentos de eletrofisiologia foram conduzidos pelo pesquisador associado e co-primeiro autor Dr. Qianqian Ma no laboratório do co-autor correspondente professor associado de neurociência Dr. Xiaolong Jiang. Essa abordagem inovadora não foi usada antes para estudar células tumorais cerebrais humanas. “Ficamos realmente surpresos ao descobrir que essas células tumorais tinham uma combinação única de propriedades morfológicas e eletrofisiológicas”, disse Ma. “Nunca tínhamos visto nada parecido no cérebro de mamíferos antes.”

“Conduzimos todas essas análises em células individuais. Analisamos sua atividade eletrofisiológica individual. Extraímos o conteúdo de cada célula e sequenciamos o RNA para identificar os genes que estavam ativos na célula, o que nos diz que tipo de célula é”, disse Deneen. “Também colorimos cada célula com corantes que visualizariam suas características estruturais.”

Integrar essa grande quantidade de dados individuais exigiu que os pesquisadores desenvolvessem uma nova maneira de analisá-los.

“Para definir as células com picos e determinar sua identidade, desenvolvemos uma ferramenta computacional — Single Cell Rule Association Mining (SCRAM) — para anotar cada célula individualmente”, disse o coautor correspondente, Dr. Akdes Serin Harmanci, professor assistente de neurocirurgia na Baylor.

“Descobrir que tantas células de glioma são eletricamente ativas foi uma surpresa porque vai contra um conceito fortemente defendido na neurociência que afirma que, de todos os diferentes tipos de células no cérebro, os neurônios são os únicos que disparam impulsos elétricos”, disse Curry. “Outros propuseram que algumas células gliais conhecidas como células precursoras de oligodendrócitos (OPCs) podem disparar impulsos elétricos no cérebro de roedores, mas confirmar isso em humanos provou ser uma tarefa difícil. Nossas descobertas mostram que células humanas diferentes de neurônios podem disparar impulsos elétricos. Como há uma estimativa de 100 milhões dessas OPCs no cérebro adulto, as contribuições elétricas dessas células devem ser mais estudadas.”

“Além disso, as análises abrangentes de dados revelaram que as células híbridas de pico em tumores de glioma tinham propriedades tanto de neurônios quanto de células OPC”, disse Harmanci. “Curiosamente, encontramos células não tumorais que são híbridas de neurônio-glia, sugerindo que essa população híbrida não só desempenha um papel no crescimento do glioma, mas também contribui para a função cerebral saudável.”

“As descobertas também sugerem que a proporção de células híbridas de pico no glioma pode ter um valor prognóstico”, disse o coautor correspondente Dr. Ganesh Rao, Professor Marc J. Shapiro e presidente de neurocirurgia na Baylor. “Os dados mostram que quanto mais dessas células híbridas de glioma de pico um paciente tiver, melhor será o resultado de sobrevivência. Essas informações são de grande valor para os pacientes e seus médicos.”

“Este trabalho é o resultado de uma colaboração extensiva e igualitária entre múltiplas disciplinas — neurocirurgia, bioinformática, neurociência e modelagem de câncer — disciplinas fortemente apoiadas por grupos de última geração na Baylor”, disse Deneen. “Os resultados oferecem uma compreensão aprimorada dos tumores de glioma e da função cerebral normal, um pipeline de bioinformática sofisticado para analisar populações celulares complexas e potenciais implicações prognósticas para pacientes com esta doença devastadora.”

Outros colaboradores deste trabalho incluem Malcolm F. McDonald, Yeunjung Ko, Snigdha Srivastava, Pey-Shyuan Chin, Peihao He, Brittney Lozzi, Prazwal Athukuri, Junzhan Jing, Su Wang, Arif O. Harmanci e Benjamin Arenkiel. Os autores são afiliados a uma ou mais das seguintes instituições: Baylor College of Medicine, Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute no Texas Children’s Hospital e University of Texas Health Science Center, Houston.

Este trabalho foi apoiado por subsídios do NIH (R35-NS132230, R01NS124093, R01CA223388, U01CA281902, R01NS094615, 5T32HL92332-15, F31CA265156 e F99CA274700). Suporte adicional foi fornecido pelo NIH Shared Instrument Grants (S10OD023469, S10OD025240, P30EY002520) e pelo subsídio CPRIT RP200504.