Centenas de novos genes causadores de câncer previstos por algoritmo

Mutações em genes são a principal causa do câncer. Elas podem mudar a forma e a função das proteínas, alterando a função normal de uma célula. De acordo com o COSMIC, o banco de dados de mutações de câncer mais amplamente usado no mundo, há 626 genes que, quando mutados, causam crescimento e sobrevivência descontrolados das células. Esses são alvos críticos de medicamentos.

O estudo prevê que mecanismos não mutacionais são igualmente prevalentes. Os pesquisadores usaram um algoritmo para encontrar 813 genes que ajudam as células cancerígenas a proliferar por meio de alterações em um mecanismo molecular frequentemente negligenciado conhecido como splicing. Assim como com mutações, o splicing pode ser alvo de medicamentos para controlar a progressão da doença.

“Ao levar em conta mecanismos não mutacionais como splicing, achamos que pode haver o dobro de alvos genéticos potenciais para controlar o câncer. Esses não são oncogenes clássicos, mas representam uma classe inteiramente nova de potenciais drivers de câncer que podem ser direcionados isoladamente ou em sinergia com estratégias existentes. É uma nova fronteira incrivelmente empolgante para explorar”, explica Miquel Anglada-Girotto, coautor correspondente do estudo e aluno de doutorado no CRG.

O estudo encontrou pouca sobreposição entre a lista de genes que impulsionam o câncer por splicing em comparação com os drivers de câncer mutados. Apenas cerca de um décimo dos genes (74, ou 9,1%) identificados no estudo também estão no banco de dados COSMIC. A grande maioria (508, ou 62,5%) são potenciais drivers de câncer que foram negligenciados porque não se encaixam no modelo tradicional centrado em mutação da doença.

“Isso nos diz que o splicing pode ser um mecanismo amplamente independente que impulsiona o câncer, complementar a vias mutacionais bem conhecidas. Também explica por que esses alvos potenciais foram historicamente ignorados, porque a pesquisa do câncer se concentrou principalmente em mutações”, acrescenta Anglada-Girotto.

Um algoritmo chamado observador

Splicing é um mecanismo comumente sequestrado pelo câncer. Quando células normais produzem proteínas, elas primeiro copiam o DNA dos genes e criam um rascunho inicial de instruções. As células usam splicing para cortar partes desnecessárias do rascunho (íntrons) e unir os bits importantes de informação (exons).

As células cancerígenas incluem ou excluem exons específicos durante o splicing para criar diferentes versões de uma proteína a partir de um único gene, algumas das quais podem promover o crescimento do câncer, a sobrevivência ou a resistência a medicamentos. Isso ajuda o câncer a se adaptar a diferentes ambientes ou estresses, tornando-os mais agressivos e difíceis de tratar.

Historicamente, os pesquisadores têm se concentrado em eventos de splicing específicos ou genes já suspeitos de estarem envolvidos no câncer. O presente estudo usou uma abordagem mais ampla e “imparcial”, analisando sistematicamente o splicing em todo o genoma para identificar novos eventos de splicing potencialmente causadores de câncer.

Os pesquisadores criaram um algoritmo chamado observador. O modelo analisou grandes quantidades de dados genéticos para identificar quais éxons são escolhidos pelas células cancerígenas durante o splicing para auxiliar o crescimento. observador analisou dados de muitos tipos diferentes de células cancerígenas para identificar quais éxons eram importantes para a sobrevivência celular.

“O spotter não só pode identificar exons potenciais de condutores de câncer, que podemos então rastrear de volta aos genes, mas também pode classificar quais exons são mais importantes do que outros em qualquer amostra de câncer. Podemos usar isso para validar cada exon experimentalmente para que as previsões feitas pelo algoritmo sejam confirmadas”, diz Anglada-Girotto.

Testando previsões no mundo real

Embora o spotter seja uma ferramenta poderosa para prever genes potencialmente causadores de câncer por meio de splicing, ele ainda é apenas um modelo de previsão. Para ver se suas previsões são verdadeiras em condições do mundo real, os pesquisadores analisaram um grande conjunto de dados de quase 7.000 amostras de pacientes de 13 tipos diferentes de câncer.

Sabe-se que o splicing desempenha um papel mais significativo em cânceres agressivos e de rápido crescimento. Os pesquisadores usaram o spotter para testar se o algoritmo poderia encontrar os exons específicos responsáveis. Eles usaram o algoritmo para selecionar oito exons e projetaram drogas sintéticas para atingir seu splicing em linhas de células cancerígenas. Como esperado, as drogas foram particularmente eficazes em atingir células cancerígenas de rápido crescimento.

“observador pode nos ajudar a ir além da compreensão geral do papel do splicing no câncer para um mapa muito mais detalhado de quais partes específicas dos genes estão sendo sequestradas pelas células cancerígenas. Essencialmente, é uma maneira de encontrar novos alvos terapêuticos altamente específicos”, diz o Dr. Luis Serrano, coautor correspondente da pesquisa e diretor do Centre for Genomic Regulation.

Avançando na ‘oncologia de precisão’

Os pesquisadores também testaram observadorpotencial de prever a resposta do câncer a um medicamento. Mudanças no splicing podem alterar como um gene — e a proteína que ele produz — responde a moléculas terapêuticas. O estudo explorou como o splicing de certos exons pode afetar a sensibilidade de uma célula cancerosa a esses medicamentos.

Os pesquisadores combinaram previsões de observador com dados de experimentos em larga escala para identificar exons ligados à sensibilidade a medicamentos. Eles usaram os dados para criar modelos que podem prever como uma célula cancerosa responderá a um medicamento específico. Os pesquisadores testaram seu modelo em dados de 49 pacientes com câncer de ovário e descobriram que ele poderia distinguir de forma confiável quais pacientes provavelmente seriam mais resistentes ou sensíveis à quimioterapia.

“Isso poderia ser parte de uma estratégia complementar para entender a biologia do câncer de um paciente e ajudar os oncologistas a determinar a melhor relação risco-benefício para tratamentos de câncer e, em última análise, melhorar os resultados dos pacientes”, diz o Dr. Luis Serrano, coautor correspondente da pesquisa e diretor do Centro de Regulação Genômica.

Os pesquisadores têm que superar limitações importantes antes que suas descobertas possam se traduzir em aplicações clínicas. Enquanto observador poderia identificar exons potencialmente causadores de câncer, essas são previsões que exigem validação experimental extensiva para confirmar seu papel no câncer. O estudo testou algumas previsões em linhas celulares, mas os pesquisadores precisarão realizar uma validação mais ampla em mais tipos de câncer e amostras de pacientes.

“Passar de previsões computacionais e experimentos de linhagem celular para tratamentos clínicos eficazes leva tempo e envolve muitos desafios. No entanto, como o splicing não foi tão extensivamente estudado quanto as mutações, ainda há uma vasta quantidade de território inexplorado para explorar, que está pronto para novas descobertas, algumas das quais podem mudar a maneira como pensamos e tratamos o câncer”, conclui o Dr. Serrano.