Pesquisadores do Instituto de Mecanobiologia (MBI) da Universidade Nacional de Cingapura (NUS) e do Centro Asiático Bia-Echo para Longevidade e Igualdade Reprodutiva (ACRLE) da NUS, sediado na Escola de Medicina Yong Loo Lin da NUS (NUS Medicine), desenvolveram uma técnica inovadora para aumentar significativamente o potencial reprodutivo de ovócitos envelhecidos, ou óvulos imaturos, potencialmente abrindo caminho para melhores resultados de tecnologias de reprodução assistida, como in vitro fertilização (FIV), para mulheres mais velhas. A equipe demonstrou o rejuvenescimento de oócitos de um modelo pré-clínico mais antigo usando um ambiente folicular jovem para restaurar parcialmente sua função reprodutiva e, por sua vez, gerou um óvulo de melhor qualidade para FIV.
O envelhecimento reprodutivo feminino é um processo natural que está associado a mudanças no sistema reprodutivo da mulher ao longo do tempo, incluindo um declínio acentuado na quantidade e qualidade dos óvulos. Com muitas mulheres optando por ter filhos mais tarde na vida, entender e mitigar os impactos do envelhecimento na qualidade dos óvulos tornou-se crucial para desenvolver estratégias para a maturação bem-sucedida dos óvulos, fertilização e desenvolvimento embrionário.
Trabalhando na vanguarda para entender a mecânica por trás do envelhecimento reprodutivo feminino, uma equipe de pesquisadores liderada pelo Professor Rong LI, Diretor do MBI, e Dr. WANG Haiyang, Pesquisador Sênior do MBI, e cientistas de fertilização in vitro e clínicos da NUS Medicine e ACRLE, construiu e usou folículos ovarianos híbridos extraídos de um modelo pré-clínico para fornecer evidências diretas de que um ambiente folicular envelhecido pode prejudicar a qualidade e o potencial de desenvolvimento de oócitos jovens. Mais importante, a equipe demonstrou que um oócito de um ambiente folicular envelhecido pode ser rejuvenescido ao transplantá-lo para um ambiente folicular jovem.
“A inspiração para esta pesquisa veio da crescente necessidade de abordar questões de fertilidade relacionadas à idade. É extremamente curioso que o sistema reprodutivo feminino, especialmente os folículos ovarianos que contêm ovócitos, pareça ser o sistema de envelhecimento mais rápido do corpo humano. Este fato nos levou a nos aprofundar mais para obter uma compreensão muito melhor deste processo de envelhecimento e descobrir maneiras de mitigá-lo”, disse o Prof. Li.
A nova abordagem e as descobertas sobre o impacto do ambiente folicular nos oócitos foram publicadas em Envelhecimento Natural em 9 de setembro de 2024.
Revitalizando uma célula-ovo envelhecida
Um folículo ovariano é uma unidade funcional básica no ovário de mamíferos, composto de células somáticas (células da granulosa) que circundam e sustentam um oócito (um óvulo imaturo) à medida que ele cresce e amadurece antes da ovulação. As células da granulosa se comunicam com o oócito para fornecer nutrientes e componentes essenciais por meio de canais conhecidos como projeções transzonais. Por sua vez, o oócito fornece componentes-chave que sinalizam o crescimento e o desenvolvimento das células da granulosa.
Os pesquisadores do MBI aproveitaram essa compreensão da relação entre as células somáticas do folículo ovariano e o oócito para criar folículos ovarianos híbridos por meio de uma ex-ao vivo Plataforma de cultura 3D, baseada em métodos anteriores. A equipe então extraiu o oócito de seu ambiente folicular original e o transplantou para um novo ambiente folicular, cujo próprio oócito havia sido removido, para construir o folículo ovariano híbrido.
Para começar, os pesquisadores confirmaram que células da granulosa envelhecidas, comparadas a células da granulosa jovens, exibiram um aumento nas características do envelhecimento, como um aumento nos indicadores de danos ao DNA e outros fatores ligados à morte celular programada. Eles mostraram que esse ambiente folicular envelhecido pode reduzir a qualidade e o potencial de desenvolvimento de um oócito jovem.
A equipe de pesquisa então criou folículos ovarianos híbridos contendo um oócito envelhecido (ou seja, um óvulo imaturo de um ambiente folicular envelhecido) em um ambiente folicular jovem. Os pesquisadores demonstraram que a qualidade e a competência de desenvolvimento do oócito envelhecido podem ser substancialmente, embora não totalmente, restauradas por meio da “nutrição” em um ambiente folicular jovem. A equipe descobriu que a restauração da qualidade do oócito envelhecido foi atribuída à remodelação de seu metabolismo e expressão genética.
Os pesquisadores descobriram que as células jovens da granulosa, que eram muito melhores em estabelecer projeções transzonais em direção ao oócito envelhecido, ajudaram a facilitar essa restauração. Além disso, houve uma melhora na função e na saúde das mitocôndrias do oócito, organelas cruciais para a produção de energia e o metabolismo celular.
A equipe ainda forneceu evidências de que o ambiente folicular jovem poderia suportar uma partição muito mais precisa do genoma do oócito, que deve ocorrer adequadamente durante a maturação do oócito para evitar aneuploidia — a presença de um número anormal de cromossomos em uma célula ou organismo. Todas essas melhorias aumentam o sucesso do desenvolvimento embrionário após a fertilização in vitro, levando a uma taxa de nascidos vivos cerca de três vezes maior do que a alcançada com oócitos envelhecidos não expostos ao ambiente folicular jovem.
A equipe da NUS entrou com um pedido de patente para essa inovação, particularmente em relação ao método usado para rejuvenescer oócitos envelhecidos, expondo-os a um microambiente folicular jovem.
O financiamento para este estudo foi fornecido pela ACRLE, NUS Medicine e National Research Foundation, Cingapura.
Um vislumbre do futuro dos tratamentos de fertilidade
“As descobertas deste estudo fornecem uma prova de conceito e a base para o desenvolvimento de estratégias não invasivas baseadas em células para melhorar a qualidade dos óvulos de mulheres mais velhas ou mulheres cuja capacidade reprodutiva é afetada por outras condições de saúde, o que pode levar a melhores resultados de tecnologias de reprodução assistida, como a fertilização in vitro”, disse o Dr. Wang.
Os pesquisadores esperam concretizar a potencial aplicação de sua descoberta de ponta conduzindo estudos mais completos para entender como o ambiente folicular jovem pode melhorar a qualidade de um ovócito envelhecido, validar as principais descobertas deste estudo com células e ovócitos humanos e desenvolver uma linhagem de células foliculares otimizada que pode ser usada para melhorar a qualidade dos óvulos e obter melhores resultados de fertilização in vitro.
