Pesquisadores da Faculdade de Medicina da Geórgia, na Universidade Augusta, estão buscando uma maneira melhor de entender por que muitos homens com câncer de próstata desenvolvem Alzheimer e se é o tratamento padrão de terapia hormonal ou uma resposta imunológica hiperativa que realmente contribui para o problema.
A terapia hormonal, terapia de privação de andrógeno, conhecida como ADT, trata o câncer reduzindo a testosterona, que o câncer precisa para crescer. Mas o andrógeno é um regulador chave do metabolismo amiloide e quando ele é removido da equação, mais amiloide é deixado para formar as placas que são uma marca registrada do Alzheimer.
“Sabemos que o câncer de próstata em si também afeta amplamente homens com mais de 65 anos, que é uma população que já está em maior risco de Alzheimer, simplesmente devido à idade”, disse Qin Wang, MD/PhD, Georgia Research Alliance Eminent Scholar em Neurodegeneração e diretor inaugural do Programa de Descoberta Terapêutica do Alzheimer no MCG. “O que não é amplamente compreendido é o papel que a ADT pode desempenhar no contexto do câncer e da doença de Alzheimer.”
Wang e sua equipe de pesquisa suspeitaram que a resposta imunológica hiperativa do corpo e a inflamação subsequente podem estar em jogo.
Para entender melhor, eles criaram um modelo animal com doença de Alzheimer e câncer, então administraram o ADT por oito semanas, enquanto monitoravam os níveis de andrógeno e o tamanho do tumor. “Queríamos primeiro validar nosso modelo e também verificar se havia déficits cognitivos naquele grupo”, disse Wang.
Eles também desenvolveram outros modelos animais. Um chamado tipo selvagem (sem Alzheimer ou câncer), um grupo com apenas Alzheimer e um grupo com apenas câncer que recebeu terapia ADT — ajudaram a equipe a delinear ainda mais essa interação complexa. Os pesquisadores também monitoraram regularmente as mudanças no sangue em busca de marcadores imunológicos.
Ao final de oito semanas, eles também procuraram por aumento de amiloide no cérebro, mas “para nossa surpresa, não vimos nenhuma diferença significativa na carga de placas em nenhum dos grupos”.
Eles notaram, no entanto, uma alta quantidade de reatividade nas células gliais dos grupos com apenas câncer e dos grupos tratados com ADT. As células gliais são uma parte do sistema nervoso central e normalmente dão suporte às células nervosas, ajudando-as a funcionar corretamente. Sua hiperatividade é um indicador-chave de inflamação no cérebro, disse Wang.
Eles também notaram um aumento nas citocinas pró-inflamatórias, pequenas proteínas que desencadeiam um aumento na inflamação em todo o corpo, e uma diminuição nas citocinas anti-inflamatórias, particularmente nos animais com Alzheimer e câncer que receberam ADT.
A equipe também analisou a barreira hematoencefálica dos animais e notou que o mesmo grupo teve danos significativos. Em circunstâncias normais, essa barreira protege o cérebro de substâncias nocivas, ao mesmo tempo em que permite que moléculas essenciais passem. “Isso explicaria por que há muito mais inflamação nesse grupo”, Wang e a equipe relataram no periódico A ciência avança. “O tratamento ADT está, na verdade, tornando a barreira hematoencefálica mais permeável. Então, essas células imunes, que estão circulando em quantidades maiores por causa do câncer e do tratamento subsequente, podem entrar no cérebro — chamamos isso de infiltração de células imunes — e causar inflamação, que está associada ao declínio cognitivo.”
Para intervir e interromper a infiltração de células imunes, Wang e sua equipe recorreram a um medicamento que já está no mercado para tratar esclerose múltipla e doença de Chron. Natalizumab é uma terapia modificadora da doença que funciona ao se ligar às células imunes e impedi-las de se moverem através da barreira hematoencefálica e entrarem no sistema nervoso central.
O tratamento de ratos com câncer, Alzheimer e câncer com uma combinação de ADT e natalizumabe não apenas reduziu a infiltração, mas posteriormente melhorou a integridade da barreira hematoencefálica.
“Então, nós olhamos para os marcadores de inflamação e esses níveis também foram reduzidos”, disse Wang. “Nós essencialmente reduzimos o ciclo pró-inflamatório e melhoramos a função cognitiva. Agora sabemos que não se trata apenas das placas amiloides. A resposta do sistema imunológico é o fator contribuinte aqui.”
Como o medicamento já está no mercado, os próximos passos podem incluir um ensaio clínico em pacientes que estão passando por ADT para câncer de próstata.
Além de Wang, a equipe de pesquisa incluiu a estudante de pós-graduação da AU, Mae Aida; Shalini Saggu, PhD, professora assistente no Departamento de Neurociência e Medicina Regenerativa; Chao Zhang, MD/PhD, que estuda câncer e inflamação na Universidade do Alabama em Birmingham; e Lizhong Wang, MD/PhD, professora no Departamento de Genética e no Centro Abrangente de Câncer da UAB.
Este trabalho foi apoiado com financiamento do Instituto Nacional do Envelhecimento.
