Um trabalho coliderado por pesquisadores do Josep Carreras Leukaemia Research Institute e da University of Cologne descobriu os mecanismos que protegem o genoma da toxina metabólica formaldeído na AMeD, uma doença congênita rara de envelhecimento prematuro e desenvolvimento de leucemia mieloide. A equipe usou células humanas e um novo modelo animal para recapitular os sintomas da AMeD e suas descobertas abrem a porta para novas intervenções terapêuticas.
A síndrome AMeD é uma condição genética grave encontrada em crianças que apresentam envelhecimento acelerado, atraso global do desenvolvimento e insuficiência da medula óssea, entre outros, progredindo para Síndrome Mielodisplásica e Leucemia Mieloide Aguda. É causada por mutações nos genes ADH5 e ALDH2, que são responsáveis pela transformação do formaldeído, um risco ambiental conhecido, em compostos menos tóxicos. Em pacientes com AMeD, no entanto, o formaldeído se acumula dentro das células e ataca os componentes celulares, sobrecarregando a maquinaria de reparo.
O formaldeído é um composto orgânico bastante simples, porém reativo, que pode ser encontrado em materiais de construção, produtos domésticos, fumaça de cigarro e emissões de veículos. No entanto, é mais do que apenas um risco ambiental, pois o formaldeído também pode ser produzido dentro de suas células como um subproduto do seu próprio metabolismo. De fato, durante o crescimento normal, suas células produzem essa toxina reativa que pode causar alguns problemas se não for desintoxicada adequadamente. A boa notícia é que suas células têm uma infinidade de sistemas de reparo integrados que evitam ou corrigem a maioria dos danos causados pelo formaldeído.
Por muito tempo, pesquisadores se perguntaram quais dos sistemas de desintoxicação e reparo são os mais relevantes para neutralizar a toxicidade do formaldeído, especialmente considerando que ele pode atuar sobre muitos componentes celulares diferentes, produzindo uma grande diversidade de danos, que requerem ferramentas de reparo amplamente diferentes. No entanto, encontrar o certo vivo modelo têm se mostrado difíceis até agora.
Um trabalho recente liderado pelas equipes do Prof. Bjoern Schumacher da Universidade de Colônia, Alemanha, e do Dr. Lucas Pontel do Instituto de Pesquisa de Leucemia Josep Carreras, relatou o desenvolvimento de um modelo animal geneticamente tratável de AMeD. A pesquisa, publicada no periódico Pesquisa de ácido nucleicousou a lombriga C. elegans e células humanas derivadas de pacientes para descobrir quais são os principais mecanismos que protegem o genoma do formaldeído durante o desenvolvimento, a vida adulta e o envelhecimento.
Os pesquisadores identificaram pelo menos três mecanismos distintos que abordam os danos ao DNA induzidos pelo formaldeído: 1) na linha germinativa e no desenvolvimento embrionário inicial, o mecanismo de reparo preferido é o Reparo por Excisão de Nucleotídeos do Genoma Global, um sistema capaz de reparar o DNA em massa, frequentemente usado para proteger as células da radiação UV. 2) Em adultos e células que não estão se dividindo, onde o DNA não está sendo replicado, a toxicidade do formaldeído é neutralizada pelo Reparo Acoplado à Transcrição canônico, que normalmente lida com lesões de DNA em genes codificadores que estão sendo ativamente transcritos. 3) Durante o desenvolvimento, quando as células estão se dividindo, o mecanismo preferido é um ramo do sistema de Reparo Acoplado à Transcrição operando independentemente do Reparo por Excisão de Nucleotídeos canônico, um sistema usado para resolver ligações cruzadas de DNA-proteína.
A identificação dos principais mecanismos de reparo para danos induzidos por formaldeído é uma informação valiosa. No entanto, a equipe de pesquisadores foi além e descobriu que o conhecido antioxidante e extintor de formaldeído N-acetil-L-cisteína (NAC) poderia reverter a maior parte da toxicidade no modelo animal de AMeD e em células humanas com alterações nos sistemas de reparo de DNA, oferecendo uma pista inesperada para uma potencial intervenção terapêutica para reverter as consequências patogênicas do formaldeído.
Embora essa pesquisa ainda esteja em estágio pré-clínico, os pesquisadores estão confiantes de que ela pode inspirar novas intervenções terapêuticas e dietéticas para reduzir a toxicidade dessa toxina metabólica, não apenas para pacientes com AMeD, mas também para indivíduos com histórico familiar de desenvolvimento de câncer.
A pesquisa relatada nesta notícia foi financiada em parte pelo NIH (EUA), Deutsche José Carreras Laukämie-Stiftung, Deutsche Forschungsgemeinschaft, European Union Next Generation e o Ministério Espanhol de Ciência e Inovação. Nenhum sistema de IA foi usado na produção deste texto.
