Você já teve coceira no nariz ou, pior, um ponto inacessível nas costas que o deixou louco? Agora imagine uma coceira que se recusa a passar, não importa o quão forte ou por quanto tempo você coce. Essa coceira persistente, ou prurido, pode na verdade ser uma das primeiras linhas de defesa da pele contra invasores nocivos, de acordo com o neuroimunologista Juan Inclan-Rico, da Universidade da Pensilvânia.

“É inconveniente, é irritante, mas sensações como dor e coceira são cruciais. Elas estão sempre presentes, especialmente quando se trata de infecções de pele”, diz Inclan-Rico, pesquisador de pós-doutorado no Laboratório Herbert da Escola de Medicina Veterinária da Penn. , que tem explorado o que chama de “imunidade sensorial”, a ideia de que “se você pode sentir, pode reagir a isso”. A coceira, explica ele, é a maneira que o corpo usa para detectar ameaças, como infecções de pele, antes que elas se instalem.

Mas em um artigo recente publicado em Imunologia da NaturezaDe’Broski Herbert, professor de patobiologia na Penn Vet, e sua equipe viraram essa teoria de cabeça para baixo. Eles esclarecem como um verme parasita, Schistosoma mansonipode entrar furtivamente no corpo humano, evitando esse mesmo mecanismo de defesa, ignorando totalmente a resposta à coceira. E embora existam terapêuticas profiláticas para aqueles que podem encontrar S.mansonias opções para tratar alguém que foi exposto inadvertidamente são relativamente escassas e os resultados desta investigação abrem caminho para abordar esta preocupação.

“Esses vermes sanguíneos, que estão entre os parasitas mais prevalentes em humanos, infectando quase 250 milhões de pessoas, aparentemente evoluíram para bloquear a coceira, tornando mais fácil para eles entrarem no corpo sem serem detectados”, diz Inclan. “Então, queríamos descobrir como eles fazem isso. Quais são os mecanismos moleculares subjacentes ao modo como eles desligam um alarme sensorial tão essencial? E o que isso pode nos ensinar sobre o aparato sensorial que nos leva a coçar uma coceira incômoda?”

Nem todas as reações são iguais

Inclan-Rico diz que a pesquisa realmente começou quando seu projeto revelou que certas linhagens de camundongos eram mais suscetíveis à infecção de S. mansoni. “Especificamente, alguns dos ratos tiveram um número maior de parasitas atravessando com sucesso o corpo após a penetração na pele”.

Heather Rossi, pesquisadora sênior do laboratório Herbert e coautora do estudo, diz que isso motivou a equipe a investigar a atividade neuronal em jogo, com atenção especial aos neurônios MrgprA3, que são comumente associados à imunidade e à coceira.

Eles então observaram como um “primo” de S.mansoni isso é normalmente encontrado em espécies de aves, mas demonstrou causar coceira em nadadores em humanos, e eles encontraram uma grande diferença entre a reação ou a falta dela nos ratos.

“Embora os esquistossomos aviários tenham desencadeado uma forte resposta de coceira na pele, S.mansoni não foi capaz de induzir essa reação”, diz Rossi. “Além do mais, quando introduzimos a cloroquina – um medicamento antimalárico que causa prurido ao interagir com MrgprA3 – nos ratos tratados com S.mansoni antígenos, descobrimos que a coceira foi bloqueada quase totalmente.”

Um olhar mais atento

Para investigar mais a fundo a bioquímica envolvida na S. mansoni Como solução alternativa para passar pelos neurônios MrgprA3, os pesquisadores empregaram uma estratégia de três pernas: usar luz para ativar geneticamente neurônios na pele da orelha antes da infecção, administrar cloroquina e reduzir geneticamente a população de neurônios MrgprA3 nos ratos.

“Acontece que a ativação desses neurônios bloqueia a entrada”, diz Inclan-Rico. “Acreditamos que isso cria um ambiente inflamatório dentro da pele que impede a entrada e disseminação dos parasitas, o que é particularmente legal”.

Membros do laboratório Herbert, (da esquerda para a direita): Ulrich Femoe, Heather Rossi, Adriana Stephenson, Evonne Jean, Annabel Ferguson, De’Broski Herbert, Juan Inclan Rico, Heidi Winters, Camila Napuri, Li-Yin Hung, Olufemi Akinkuotu. (Crédito: Adriana Stephenson)

O laboratório Herbert tem estudado parasitas que entram na pele, migram através das camadas de tecido conjuntivo até encontrarem um vaso sanguíneo e traçarem um curso em direção ao pulmão. Lá eles mudam para outro estágio larval e então usam o fígado e a veia porta para chegar aos intestinos quando adultos, onde põem ovos, levando a sintomas característicos em humanos, como inchaço abdominal, febre e dor.

“Então, como você pode imaginar, se houver menos parasitas entrando no corpo durante a infecção inicial e também menos parasitas chegando aos pulmões”, diz Inclan-Rico. “Isso sugere duas coisas: que a ativação desses neurônios está bloqueando a entrada dos parasitas e também inibindo sua disseminação pelo corpo”. Os pesquisadores também descobriram que os camundongos submetidos à ablação MrgprA3 apresentaram um aumento na infecção por parasitas pulmonares.

Crosstalk subcelular

Armados com o conhecimento de que os neurónios MrgprA3 estavam envolvidos no bloqueio dos parasitas, a equipa levantou a hipótese de que poderia haver interferência entre estas células e as células imunitárias, pelo que começaram a investigar a relação entre estas duas classes.

“Quando ativamos o MrgprA3, aumentou o número de macrófagos na pele”, diz Inclan-Rico. “Estes são os glóbulos brancos que normalmente entram e engolem elementos infecciosos, e assim, quando esgotamos os macrófagos, vimos que esta era de facto uma relação causal, que os neurónios estavam funcionalmente ligados à resposta dos macrófagos porque sem eles a infecção por vermes não foi bloqueada de forma alguma.”

Em seguida, a equipe de Herbert procurou encontrar as moléculas de sinalização específicas envolvidas e descobriu que, a jusante da ativação do MrgprA3, o neuropeptídeo CGRP foi liberado, demonstrando que esse neuropeptídeo desempenha um papel fundamental na comunicação entre neurônios e células imunes.

“O CGRP atua como um mensageiro entre neurônios e macrófagos”, diz Inclan-Rico, “e essa sinalização desencadeia a ativação de células imunológicas no local da infecção, o que ajuda a conter o parasita”.

No entanto, o CGRP não agiu sozinho, pois a equipa descobriu que a proteína nuclear IL-33, normalmente conhecida como um sinal de alarme libertado por células danificadas, desempenhou um papel surpreendente e significativo. Quando examinaram macrófagos, descobriram que a IL-33 não estava apenas sendo reduzida, mas agindo dentro do núcleo da célula.

“Até agora, as pessoas pensavam apenas que a IL-33 era uma proteína nuclear, mas não sabíamos exatamente o que ela fazia ali. Pensava-se mais que seu papel era como um fator secretado, seja como consequência da morte celular ou potencialmente de células imunológicas que o secretam diretamente”, diz Rossi. “Mas fizemos uma série de experiências para provar que, de facto, a IL-33 nos macrófagos controla a acessibilidade do ADN, essencialmente abrindo o material de embalagem compacto do ADN e permitindo a expressão de citocinas pró-inflamatórias como o TNF”.

Este ambiente pró-inflamatório é fundamental para formar uma barreira protetora que impede o parasita de avançar mais para dentro do corpo.

“É um processo de duas etapas”, diz Inclan-Rico. “Primeiro, os neurônios MrgprA3 liberam CGRP, que sinaliza para os macrófagos. Depois, a IL-33 retida nos núcleos dos macrófagos é bastante reduzida, o que aumenta a resposta inflamatória e ajuda a bloquear a entrada do parasita.”

Curiosamente, eles também descobriram que quando a IL-33 foi eliminada geneticamente dos macrófagos, a resposta protetora induzida pelos neurônios que coçavam foi perdida.

“Isso nos diz que os neurônios estão orquestrando toda essa defesa, mas eles precisam dos macrófagos – e especificamente da IL-33 nesses macrófagos – para montar uma resposta imunológica completa”, diz Herbert.

Olhando para o futuro, o laboratório Herbert planeja mergulhar mais fundo na compreensão dos mecanismos por trás dessa comunicação neurônio-imune.

“Estamos realmente interessados ​​em identificar as moléculas que os parasitas usam para suprimir os neurônios e se podemos aproveitar esse conhecimento para bloquear a entrada do parasita de forma mais eficaz”, diz Herbert. Eles também esperam identificar outras moléculas, além do CGRP e da IL-33, que estão envolvidas nesta via de sinalização.

“Se pudermos identificar os componentes exatos que os parasitas têm como alvo para escapar da resposta à coceira, poderemos desenvolver novas abordagens terapêuticas que não apenas tratem infecções parasitárias, mas potencialmente ofereçam alívio para outras condições relacionadas à coceira, como eczema ou psoríase”, diz Herbert.

De’Broski R. Herbert é professor presidencial de imunologia e professor de patobiologia na Escola de Medicina Veterinária da Universidade da Pensilvânia.

Juan Manuel Inclan-Rico é pesquisador de pós-doutorado no Herbert Lab da Penn Vet.

Heather L. Rossi é pesquisadora sênior no Herbert Lab da Penn Vet.

Outros pesquisadores são Ulrich M. Femoe, Annabel A. Ferguson, Bruce D. Freedman Li-Yin Hung, Xiaohong Liu, Fungai Musaigwa, Camila M. Napuri, Christopher F. Pastore e Adriana Stephenson da Penn Vet; Wenqin Luo e Qinxue Wu, da Perelman School of Medicine da Penn; Cailu Lin e Danielle R. Reed do Monell Chemical Senses Center; Petr Horák e Tomáš Machacek da Charles University, República Tcheca; e Ishmail Abdus-Saboor, da Universidade de Columbia.

A pesquisa foi apoiada pelos Institutos Nacionais de Saúde (concessões T32 AI007532-24, R01 AI164715-01, U01 AI163062-01, P30-AR069589 e R01 AI123173-05 e contrato HHSN272201700014I), Charles University (Cooperatio Biology, UNCE24/SCI /011, SVV 260687) e a Fundação Científica Tcheca (GA24-11031S).