DPOC e DBP: A inalação de lactobacilos vivos diminui a inflamação pulmonar e melhora a função pulmonar

Este estudo, publicado na revista Comunicações da Naturezadeterminou o mecanismo deste produto bioterapêutico vivo — uma mistura em pó de bactérias Lactobacilli vivas — para reduzir a inflamação neutrofílica e reduzir uma ampla faixa de marcadores inflamatórios em DBP e DPOC, diz Charitharth Vivek Lal, MD, neonatologista da Universidade do Alabama em Birmingham que coliderou a pesquisa com Amit Gaggar, MD, Ph.D., pneumologista da UAB.

Suas descobertas “fornecem um paradigma para a progressão da doença pulmonar estrutural”, disse Lal, porque identificam os Lactobacilos como essenciais para regular a atividade da protease pulmonar que está ligada à destruição causada pela geração de matricina, renovação da matriz extracelular e inflamação neutrofílica crônica que danifica os sacos de ar nos pulmões.

Um possível papel protetor para Lactobacilli no pulmão e o possível uso de Lactobacilli para tratar doença pulmonar crônica teve sua fundação em 2016, quando Lal e colegas da UAB descobriram que as vias aéreas de bebês com displasia broncopulmonar grave tinham números reduzidos de Lactobacilli, números aumentados de proteobactérias e concentrações aumentadas de endotoxina proteobacteriana. Neste último estudo, os pesquisadores da UAB fornecem um mecanismo de ação para o tratamento com Lactobacilli para diminuir o desenvolvimento da doença a jusante e mostraram a segurança e eficácia do tratamento bioterapêutico vivo em um modelo de filhote de camundongo para DBP e três modelos de camundongo para DPOC.

A displasia broncopulmonar se desenvolve em alguns bebês extremamente prematuros após danos induzidos por alta tensão de oxigênio ou ventilação mecânica necessária para mantê-los vivos. A DPOC ocorre em pessoas mais velhas, especialmente fumantes, e mata cerca de 130.000 americanos por ano e cerca de 3 milhões a mais no mundo todo.

“Produtos bioterapêuticos vivos inalados mostram-se promissores em abordar caminhos comuns de progressão de doenças que no futuro podem ser direcionados a uma variedade de doenças pulmonares”, disse Lal. “Dados pré-clínicos em animais são sugestivos, e a segurança do medicamento potencial em humanos será testada em um próximo ensaio clínico. Dados de segurança em adultos humanos em DPOC ajudarão a reduzir o risco do caminho para aprovação do uso do medicamento em bebês com doença broncopulmonar.”

Os pesquisadores da UAB levantaram a hipótese de que modelos murinos de DBP apresentariam níveis elevados de prolina-glicina-prolina acetilada, ou Ac-PGP, um peptídeo derivado da matriz extracelular, como foi observado em bebês prematuros com DBP.

Isso foi demonstrado em modelos de camundongos com DBP, e estudos de ganho ou perda de função mostraram o impacto do Ac-PGP. A instilação intranasal de Ac-PGP aumentou a inflamação neutrofílica e a degradação pulmonar. Quando um inibidor de Ac-PGP foi administrado com o Ac-PGP, os marcadores de inflamação neutrofílica diminuíram e a estrutura pulmonar melhorou.

Os pesquisadores então mostraram que uma mistura patenteada de Lactobacilli de L. planatarum, L. acidophilus e L. rhamnosus teve melhor desempenho em sinergia para reduzir a proteinase inflamatória MMP-9, que ajuda a liberar o Ac-PGP da matriz extracelular. Além disso, o sobrenadante do meio de crescimento de Lactobacilli também reduziu MMP-9 em magnitude semelhante à das bactérias Lactobacilli vivas.

Uma descoberta importante foi que o ácido láctico L(+), que é produzido no sobrenadante do meio de crescimento de Lactobacilli, reduziu a MMP-9 in vitro, mostrando um papel importante para esse ácido láctico como uma molécula anti-inflamatória. Os pesquisadores descobriram que os Lactobacilli vivos nos pulmões forneceram uma liberação contínua e sustentada de ácido láctico L(+) de forma controlada e bem tolerada.

Um grande avanço tecnológico relatado no estudo foi a criação do pó de Lactobacilos inalados por meio da engenharia de partículas — partículas pequenas o suficiente para atingir profundamente os pulmões, preservando bactérias viáveis. Este produto bioterapêutico vivo foi então testado nos modelos BPD e COPD. Nos modelos de camundongos COPD, a mistura reduziu com sucesso a inflamação no microambiente pulmonar, seja tratada concomitantemente ou após a lesão, mostrando efeitos anti-inflamatórios, diminuição de vários marcadores pró-inflamatórios e elevação do marcador anti-inflamatório IgA.

Uma descoberta interessante foi o desempenho favorável do produto bioterapêutico vivo. Ele reduziu MMP-9 e outras citocinas pró-inflamatórias tão bem quanto, ou em alguns casos melhor que, furoato de fluticasona, um corticosteroide inalatório aprovado pela Food and Drug Administration dos Estados Unidos encontrado em terapias combinadas de DPOC.

Estudos de segurança e biodistribuição em um dos modelos de camundongos com DPOC mostraram que a inalação do pó bacteriano não iniciou reações adversas ou doenças, e os Lactobacilos não foram translocados para tecidos distais ou acumulados nos pulmões.

Os primeiros coautores do estudo “Um produto bioterapêutico vivo inalado à base de lactobacilos atenua a inflamação neutrofílica pulmonar” são Teodora Nicola e Nancy Wenger, do Departamento de Pediatria da UAB, Divisão de Neonatologia.

Outros autores, junto com Lal, Gaggar, Nicola e Wenger, são Xin Xu, Camilla Margaroli, Kristopher Genschmer, J. Edwin Blalock, Departamento de Medicina da UAB, Divisão de Medicina Pulmonar, Alergia e Cuidados Críticos; e Michael Evans, Luhua Qiao, Gabriel Rezonzew, Youfeng Yang, Tamas Jilling, Kent Willis e Namasivayam Ambalavanan, Departamento de Pediatria da UAB, Divisão de Neonatologia.

O apoio veio do Instituto Nacional do Coração, Pulmão e Sangue dos Institutos Nacionais de Saúde, por meio de bolsas HL141652, HL135710, HL166433, HL156275 e HL164156.

Parte desta pesquisa é patenteada sob “Probióticos respiratórios inalatórios para doenças pulmonares da infância, infância e idade adulta”, US 11.141.443 B2, mantida sob a University of Alabama at Birmingham Research Foundation, que faz parte do Bill L. Harbert Institute for Innovation and Entrepreneurship, com Lal, Gaggar e Ambalavanan como inventores. Este produto proprietário foi comercializado pela startup da UAB, Alveolus Bio, Inc., sediada em Birmingham, Alabama, e Boston, Massachusetts.

Na UAB, Pediatria e Medicina são departamentos da Marnix E. Heersink School of Medicine, e Lal é o diretor de Inovação Clínica no Marnix E. Heersink Institute for Biomedical Innovation. Lal é professor associado na Divisão de Neonatologia, e Gaggar é professor na Divisão de Medicina Pulmonar, Alergia e Cuidados Críticos. Lal também é o fundador das startups da UAB, Alveolus Bio, Inc., e Resbiotic Nutrition, Inc.