Muitas pessoas no mundo todo sofrem de doença hepática crônica (DHC), o que traz preocupações significativas por sua tendência a levar ao carcinoma hepatocelular ou à insuficiência hepática. A DHC é caracterizada por inflamação e fibrose. Certas células do fígado, chamadas células estreladas hepáticas (HSCs), contribuem para ambas as características, mas como elas estão especificamente envolvidas na resposta inflamatória não está totalmente claro. Em um artigo recente publicado em O Jornal FASEBuma equipe liderada por pesquisadores da Universidade Médica e Odontológica de Tóquio (TMDU) descobriu o papel da proteína A20 relacionada ao fator de necrose tumoral-α, abreviada para A20, nessa sinalização inflamatória.
Estudos anteriores indicaram que A20 tem um papel anti-inflamatório, pois camundongos sem essa proteína desenvolvem inflamação sistêmica grave. Além disso, certas variantes genéticas no gene que codifica A20 resultam em hepatite autoimune com cirrose. Este e outros trabalhos publicados fizeram com que a equipe do TMDU se interessasse em como A20 funciona em HSCs para potencialmente afetar a hepatite crônica.
“Desenvolvemos uma linha experimental de camundongos chamada knockout condicional, na qual cerca de 80% a 90% das HSCs não tinham expressão de A20”, diz o Dr. Sei Kakinuma, um autor do estudo. “Também exploramos simultaneamente esses mecanismos em uma linhagem de células HSC humanas chamada LX-2 para ajudar a corroborar nossas descobertas nos camundongos.”
Ao examinar os fígados desses camundongos, a equipe observou inflamação e fibrose leve sem tratá-los com qualquer agente indutor. Isso indicou que a resposta inflamatória observada foi espontânea, sugerindo que HSCs requerem expressão de A20 para suprimir hepatite crônica.
“Usando uma técnica chamada sequenciamento de RNA para determinar quais genes foram expressos, descobrimos que as HSCs de camundongo sem A20 exibiram padrões de expressão consistentes com inflamação”, descreve o Dr. Yasuhiro Asahina, um dos autores seniores do estudo. “Essas células também mostraram níveis de expressão atípicos de quimiocinas, que são importantes moléculas de sinalização de inflamação.”
Ao trabalhar com as células humanas LX-2, os pesquisadores fizeram observações semelhantes às das HSCs de camundongo. Eles então usaram técnicas moleculares para expressar altas quantidades de A20 nas células LX-2, o que resultou em níveis de expressão de quimiocina diminuídos. Por meio de investigação mais aprofundada, a equipe identificou o mecanismo específico que regula esse fenômeno.
“Nossos dados sugerem que uma proteína chamada DCLK1 pode ser inibida pela A20. A DCLK1 é conhecida por ativar uma importante via pró-inflamatória, conhecida como sinalização JNK, que aumenta os níveis de quimiocina”, explica o Dr. Kakinuma.
A inibição de DCLK1 em células com expressão de A20 suprimida resultou em expressão de quimiocina muito menor, reforçando ainda mais que A20 está envolvido na inflamação em HSCs por meio da via DCLK1-JNK.
No geral, este estudo fornece descobertas impactantes que enfatizam o potencial de A20 e DCLK1 no desenvolvimento de novos tratamentos para hepatite crônica.
