Os investigadores da Weill Cornell Medicine descobriram que duas variantes genéticas que conferem alto risco de doença de Alzheimer (DA) em conjunto desencadeiam uma resposta inflamatória prejudicial nas células imunitárias do cérebro, particularmente nas mulheres, num modelo pré-clínico.
As descobertas, publicadas em 30 de setembro em Neurônioenfatizam a importância de considerar as diferenças sexuais na investigação da doença de Alzheimer – um passo que poderá, em última análise, levar a tratamentos mais precisos e eficazes.
A DA afeta milhões de pessoas em todo o mundo, sendo as mulheres afetadas de forma desproporcional – quase o dobro das mulheres desenvolvem a doença em comparação com os homens. Para avançar nas abordagens terapêuticas, os investigadores estão a tentar determinar a base destas diferenças de vulnerabilidade. Estudos anteriores demonstraram que uma variante genética chamada APOE4 aumenta mais o risco de DA nas mulheres do que nos homens. O presente estudo concentrou-se nas atividades celulares que dão errado quando o APOE4 e uma variante do gene TREM2, que também aumenta o risco de DA, estão presentes juntos nas mulheres. Como as proteínas codificadas por estes genes têm uma variedade de funções nas células, não está claro como as variantes específicas contribuem para a vulnerabilidade à doença.
“Embora estes sejam dois dos fatores de risco mais fortes para a DA, pouco se sabe sobre como eles aumentam o risco da doença e não têm sido frequentemente estudados em conjunto”, disse o autor sênior, Dr. Li Gan, diretor da Helen and Robert Appel Alzheimer’s Disease Research. Institute e Burton P. e Judith B. Resnick Distinguished Professor em Doenças Neurodegenerativas no Feil Family Brain and Mind Research Institute em Weill Cornell Medicine. “Nosso objetivo era combinar esses fatores de risco para destacar quais vias são alteradas quando o risco de doença é mais forte”.
Gan e sua equipe, incluindo a autora principal, Dra. variante rara que aumenta o risco de DA em 2 a 4,5 vezes. Os ratos também carregavam uma mutação que leva ao desenvolvimento de aglomerados de proteína tau – abundante nos cérebros com DA e intimamente associada ao declínio cognitivo dos pacientes. A equipe examinou os ratos com 9 a 10 meses de idade, aproximadamente o equivalente à meia-idade em humanos, para avaliar como essas variantes genéticas impactavam a saúde do cérebro.
Eles descobriram que ratos fêmeas, mas não machos, com APOE4 e TREM2 R47H exibiram danos significativos na região do cérebro que desempenha um papel importante no pensamento e na memória. Este dano incluiu aglomerados de proteína tau mais graves em comparação com os ratos sem essas combinações de genes.
Os pesquisadores atribuíram os danos nesses cérebros femininos às células imunológicas do cérebro, chamadas microglia. Normalmente, as microglias protegem o cérebro, mas, neste caso, tornaram-se “senescentes”, referindo-se a células envelhecidas que perderam a capacidade de funcionar adequadamente. Em vez de limpar células danificadas e aglomerados de proteínas, estas microglias envelhecidas permanecem e libertam substâncias químicas inflamatórias através de uma via conhecida como cGAS-STING. Notavelmente, o estudo descobriu que estes efeitos nocivos foram mais pronunciados em ratos fêmeas, uma descoberta que se alinha com os relatos de que o APOE4 representa um risco mais forte para as mulheres do que para os homens.
“Nossa pesquisa mostrou que quando os dois fatores de risco de Alzheimer são combinados em mulheres com agregados de tau, a via cGAS-STING torna-se altamente ativada”, disse o Dr. Carling. A supressão desta via deletéria reduziu os fatores inflamatórios prejudiciais e resgatou o fenótipo do envelhecimento na microglia.
O estudo sublinha a necessidade de considerar as diferenças sexuais na investigação e tratamento da doença de Alzheimer, dizem os investigadores, uma vez que a doença pode progredir de forma diferente em homens e mulheres e, portanto, pode exigir abordagens personalizadas, comentou o Dr. Gan.
Ao identificar o papel das vias imunitárias como o cGAS-STING na progressão da doença de Alzheimer, particularmente em indivíduos com variantes genéticas de alto risco, os investigadores esperam abrir a porta a novas estratégias de tratamento – e potencialmente de prevenção.
