Temperaturas febris aceleram o metabolismo, a proliferação e a atividade das células imunológicas, mas também — em um subconjunto específico de células T — causam estresse mitocondrial, danos ao DNA e morte celular, descobriram pesquisadores do Centro Médico da Universidade Vanderbilt.
As descobertas, publicadas em 20 de setembro na revista Ciência Imunologiaoferecem uma compreensão mecanicista de como as células respondem ao calor e podem explicar como a inflamação crônica contribui para o desenvolvimento do câncer.
O impacto das temperaturas febris nas células é uma área relativamente pouco estudada, disse Jeff Rathmell, PhD, Cornelius Vanderbilt Professor de Imunobiologia e autor correspondente do novo estudo. A maioria das pesquisas existentes relacionadas à temperatura se relacionam à agricultura e como as temperaturas extremas impactam as plantações e o gado, ele observou. É desafiador mudar a temperatura de modelos animais sem causar estresse, e as células no laboratório são geralmente cultivadas em incubadoras que são ajustadas à temperatura do corpo humano: 37 graus Celsius (98,6 graus Fahrenheit).
“A temperatura corporal padrão não é realmente a temperatura para a maioria dos processos inflamatórios, mas poucos realmente se deram ao trabalho de ver o que acontece quando você muda a temperatura”, disse Rathmell, que também dirige o Centro Vanderbilt de Imunobiologia.
O estudante de pós-graduação Darren Heintzman estava interessado no impacto das febres por motivos pessoais: antes de ingressar no laboratório Rathmell, seu pai desenvolveu uma doença autoimune e teve febre constante por meses a fio.
“Comecei a pensar sobre o que um aumento de temperatura de ponto de ajuste como esse poderia fazer. Foi intrigante”, disse Heintzman.
Heintzman cultivou células T do sistema imunológico a 39 graus Celsius (cerca de 102 graus Fahrenheit). Ele descobriu que o calor aumentou o metabolismo das células T auxiliares, a proliferação e a atividade efetora inflamatória e diminuiu a capacidade supressora das células T reguladoras.
“Se você pensar em uma resposta normal à infecção, isso faz muito sentido: você quer que as células T efetoras (auxiliares) sejam melhores em responder ao patógeno, e você quer que as células T supressoras (reguladoras) não suprimam a resposta imune”, disse Heintzman.
Mas os pesquisadores também fizeram uma descoberta inesperada — que um certo subconjunto de células T auxiliares, chamadas células Th1, desenvolveram estresse mitocondrial e danos ao DNA, e algumas delas morreram. A descoberta foi confusa, disseram os pesquisadores, porque as células Th1 estão envolvidas em cenários onde frequentemente há febre, como infecções virais. Por que as células necessárias para combater a infecção morreriam?
Os pesquisadores descobriram que apenas uma parte das células Th1 morre, e que o restante passa por uma adaptação, altera suas mitocôndrias e se torna mais resistente ao estresse.
“Há uma onda de estresse, e algumas células morrem, mas as que se adaptam e sobrevivem são melhores — elas proliferam mais e produzem mais citocinas (moléculas de sinalização imunológica)”, disse Rathmell.
Heintzman foi capaz de definir os eventos moleculares da resposta celular às temperaturas febris. Ele descobriu que o calor rapidamente prejudicou o complexo 1 da cadeia de transporte de elétrons (ETC1), um complexo de proteína mitocondrial que gera energia. O comprometimento do ETC1 desencadeou mecanismos de sinalização que levaram a danos no DNA e ativação da proteína supressora de tumor p53, que auxilia no reparo do DNA ou desencadeia a morte celular para manter a integridade do genoma. As células Th1 foram mais sensíveis ao ETC1 prejudicado do que outros subtipos de células T.
Os pesquisadores encontraram células Th1 com alterações semelhantes em bancos de dados de sequenciamento de amostras de pacientes com doença de Crohn e artrite reumatoide, acrescentando suporte à via de sinalização molecular que eles definiram.
“Achamos que essa resposta é uma maneira fundamental pela qual as células podem sentir calor e responder ao estresse”, disse Rathmell. “A temperatura varia entre os tecidos e muda o tempo todo, e não sabemos realmente o que isso faz. Se as mudanças de temperatura mudarem a maneira como as células são forçadas a fazer o metabolismo por causa do ETC1, isso terá um grande impacto. Isso é algo fundamental de livro didático.”
As descobertas sugerem que o calor pode ser mutagênico — quando as células que respondem ao estresse mitocondrial não reparam adequadamente os danos ao DNA ou morrem.
“A inflamação crônica com períodos prolongados de temperaturas elevadas nos tecidos pode explicar como algumas células se tornam tumorigênicas”, disse Heintzman, observando que até 25% dos cânceres estão relacionados à inflamação crônica.
“As pessoas me perguntam: ‘A febre é boa ou ruim?'” Rathmell acrescentou. “A resposta curta é: Um pouco de febre é bom, mas muita febre é ruim. Já sabíamos disso, mas agora temos um mecanismo para explicar por que é ruim.”
A pesquisa foi apoiada pelos Institutos Nacionais de Saúde (subvenções R01DK105550, R01HL136664, R01CA217987, R01HL118979, R01AI153167, R01CA245134, T32AI112541, T32DK101003, T32AR059039, K00CA253718), Lupus Research Alliance, Waddell Walker Hancock Cancer Discovery Fund e National Science Foundation.
