Se uma pessoa fica gravemente doente com COVID-19 ou não depende, entre outras coisas, de fatores genéticos. Com isso em mente, pesquisadores do Hospital Universitário de Bonn (UKB) e da Universidade de Bonn, em cooperação com outras equipes de pesquisa da Alemanha, Holanda, Espanha e Itália, investigaram um grupo particularmente grande de indivíduos afetados. Eles confirmaram o papel central e já conhecido do gene TLR7 em cursos graves da doença em homens, mas também foram capazes de encontrar evidências de uma contribuição do gene em mulheres. Além disso, eles foram capazes de mostrar que alterações genéticas em três outros genes do sistema imunológico inato contribuem para COVID-19 grave. Os resultados foram publicados no periódico Avanços na Genética Humana e Genômica.
Embora o número de casos graves após a infecção pelo vírus SARS-CoV-2 tenha diminuído, ainda há grande interesse em entender por que, no auge da pandemia do coronavírus, a infecção foi grave em algumas pessoas, mas não em outras. “Isso é importante porque nos dá informações sobre a função e a reação do sistema imunológico quando ele entra em contato pela primeira vez com um patógeno. Se tivermos uma melhor compreensão de como os cursos graves da doença se desenvolvem, podemos identificar pessoas em risco e protegê-las melhor ou desenvolver terapias direcionadas. Presumimos que as descobertas podem ser transferidas, pelo menos em parte, para futuras pandemias”, diz a autora correspondente, Prof. Kerstin Ludwig, do Instituto de Genética Humana do UKB, que também é membro do Cluster of Excellence ImmunoSenstation2 e da Área de Pesquisa Transdisciplinar (TRA) “Vida e Saúde” da Universidade de Bonn.
Além de muitas razões possíveis, como idade avançada ou condições pré-existentes, a própria constituição genética de algumas pessoas pode causar um curso grave da doença. Os primeiros trabalhos na pandemia já haviam identificado genes afetados, a maioria dos quais está envolvida na resposta imune inata. O gene com a evidência mais forte até o momento é o gene TLR7, que foi identificado como a causa da doença em dois pares de irmãos holandeses com casos graves no verão de 2020. No entanto, ainda não se sabia até que ponto o efeito das alterações genéticas no TLR7 é independente de outros fatores de risco não genéticos, como idade avançada ou doenças anteriores, e se há outros genes nos quais as chamadas mutações aumentam significativamente o risco de COVID grave.
Aumento do risco de Covid-19 grave está em três outros genes além do TLR7
No estudo publicado recentemente, um grupo de pesquisa internacional liderado pelo Prof. Ludwig analisou as sequências genéticas de 52 genes candidatos, incluindo TLR7, em uma amostra de pacientes comparativamente grande. Por meio de colaborações com vários grupos europeus, os pesquisadores de Bonn obtiveram acesso ao material de DNA de 1.772 pessoas com COVID-19 grave e 5.347 indivíduos de controle com status desconhecido de SARS-CoV-2 da Espanha e Itália — ou seja, de regiões onde uma incidência muito alta e alta taxa de mortalidade foram observadas, especialmente no início da pandemia. Todos os afetados foram infectados em um momento em que as vacinas ainda não estavam disponíveis — essas pessoas, portanto, não tinham proteção imunológica e foram expostas ao vírus virtualmente “despreparadas”.
Neste grande grupo de pessoas, mutações que tornam o gene TLR7 não funcional foram observadas significativamente mais frequentemente em pacientes com COVID-19 gravemente afetados do que no grupo de controle. “Este ‘enriquecimento’ foi ainda mais forte quando apenas as pessoas afetadas foram consideradas que, devido à sua idade e estado de saúde, não teriam realmente um alto risco de um curso grave. Isso significa que certas mutações neste gene aumentam significativamente o risco de progressão grave”, diz o primeiro autor e aluno de doutorado no Instituto de Genética Humana de Bonn Jannik Boos, que estava no comando do projeto. Além do TLR7, os pesquisadores de Bonn também foram capazes de identificar mutações nos outros três genes TBK1, INFAR1 e IFIH1 no grupo de indivíduos gravemente afetados.
Diferenças específicas de gênero na progressão da COVID-19 devido a fatores hereditários?
Os pesquisadores de Bonn então examinaram mais de perto o TLR7 e descobriram algo interessante: o gene TLR7 está localizado no cromossomo X, do qual os homens têm apenas uma cópia, mas as mulheres têm duas. “Então, se houver perda de função do TLR7 em uma cópia, os homens não terão mais um gene funcional — as mulheres, por outro lado, ainda terão uma cópia saudável, então pelo menos um pouco de TLR7 funcional. Foi, portanto, surpreendente para nós que também encontramos mutações TLR7 com mais frequência em mulheres com cursos graves de COVID-19”, diz o Dr. Axel Schmidt, que é residente no Instituto de Genética Humana e no Departamento de Neuropediatria do UKB e liderou o estudo com o Prof. Ludwig. Junto com a equipe do Prof. Alexander Hoischen do Hospital Universitário Radboudumc na Holanda, os pesquisadores de Bonn encontraram indicações iniciais de que o tipo de alterações genéticas é diferente nas mulheres: enquanto nos homens as mutações levam à ausência de TLR7, nas mulheres as versões “quebradas” de TLR7 parecem interagir com as cópias “saudáveis” e, portanto, também influenciam sua função. “Presumimos que o TLR7 também pode ser prejudicado em mulheres com COVID grave, mas presumivelmente por meio de um mecanismo biológico diferente”, diz Ludwig, que agora está trabalhando com grupos do Immunosensation2 cluster para esclarecer se essa hipótese está correta e, em caso afirmativo, quais são os efeitos desse mecanismo no sistema imunológico.
Além do Hospital Universitário de Bonn e da Universidade de Bonn, o Hospital Universitário de Schleswig-Holstein, a Universidade Humanitas de Milão (Itália) e o Hospital Universitário de Radboudumc (Holanda) também estiveram envolvidos centralmente.
O estudo foi apoiado pelo NGS Core Facility do UKB e pelo programa BONFOR da Faculdade de Medicina.
