Mais de duas décadas atrás, uma equipe de pesquisa no laboratório de David Hafler, um pesquisador de Yale que na época estava em Harvard, descobriu um tipo de célula T em humanos que suprime o sistema imunológico; eles descobriram mais tarde que essas chamadas células T reguladoras, quando defeituosas, são uma causa subjacente de doença autoimune, especificamente esclerose múltipla (EM). Por muitos anos, no entanto, o mecanismo por trás dessa disfunção permaneceu obscuro.
Em um novo estudo liderado por Yale, uma equipe de pesquisadores descobriu que essa perda de regulação imunológica é desencadeada por um aumento de PRDM1-S, uma proteína envolvida na função imunológica, desencadeando uma interação dinâmica de múltiplos fatores genéticos e ambientais, incluindo alta ingestão de sal.
Os resultados, publicados na revista Ciência Medicina Translacionaltambém revelam um novo alvo para um tratamento universal para doenças autoimunes humanas.
A pesquisa foi liderada por Tomokazu Sumida, professor assistente na Escola de Medicina de Yale (YSM), e Hafler, professor de Neurologia William S. e Lois Stiles Edgerly e professor de imunobiologia em Yale.
“Esses experimentos revelam um mecanismo subjacente fundamental para a perda da regulação imunológica na EM e provavelmente em outras doenças autoimunes”, disse Hafler, que também é presidente do Departamento de Neurologia de Yale. “Eles também acrescentam insights mecanicistas sobre como a disfunção das células Treg (células T reguladoras) ocorre em doenças autoimunes humanas.”
Doenças autoimunes, entre os distúrbios mais comuns de adultos jovens, são conhecidas por serem afetadas por fatores genéticos e ambientais, incluindo deficiência de vitamina D e ácidos graxos. Em um estudo anterior, Sumida e Hafler descobriram que altos níveis de sal também contribuem para o desenvolvimento de esclerose múltipla, uma doença autoimune do sistema nervoso central. Especificamente, eles observaram que altos níveis de sal induzem inflamação em um tipo de célula imune conhecida como células T CD4, enquanto também causam uma perda da função reguladora das células T. Isso, eles descobriram, é mediado por uma cinase sensível ao sal, ou enzima crítica para a sinalização celular, conhecida como SGK-1.
Para o novo estudo, os pesquisadores usaram sequenciamento de RNA para comparar a expressão gênica em pacientes com EM com a expressão em indivíduos saudáveis. Em pacientes com EM, os pesquisadores identificaram upregulation, ou expressão aumentada, de um gene chamado PRDM1-S (fator de transcrição específico de primata), também conhecido como BLIMP-1, que está envolvido na regulação da função imunológica.
Surpreendentemente, PRDM1-S induziu aumento da expressão da enzima SGK-1 sensível ao sal, levando à interrupção das células T reguladoras, descobriram os pesquisadores. Além disso, eles encontraram superexpressão semelhante de PRDM1-S em outras doenças autoimunes, sugerindo que pode ser uma característica comum da disfunção das células T reguladoras.
“Com base nesses insights, agora estamos desenvolvendo medicamentos que podem atingir e diminuir a expressão de PRDM1-S em células T reguladoras”, disse Sumida. “E iniciamos colaborações com outros pesquisadores de Yale usando novos métodos computacionais para aumentar a função de células T reguladoras para desenvolver novas abordagens que funcionarão em doenças autoimunes humanas.”
O estudo foi feito com Bradley Bernstein e Manolis Kellis, colaboradores de longa data de Hafler do Broad Institute do MIT e Harvard, e de várias outras instituições de pesquisa.
Outros autores do laboratório de Yale incluem o neurologista Matthew R. Lincoln e as assistentes de pesquisa de pós-graduação Alice Yi, Helen Stillwell e Greta Leissa.
