Melhor juntos: arranjo espacial de três células imunes é a chave para atacar tumores

Cientistas levantaram várias hipóteses para explicar a disparidade. Talvez seja o número de mutações presentes em um tumor, com mais mutações levando a melhores respostas. Ou talvez seja o ambiente do tecido ao redor do tumor, com alguns ambientes apoiando e outros suprimindo respostas imunológicas eficazes. Mas até agora, nenhuma dessas explicações provou ser definitiva ou aplicável em todos os casos.

Pesquisadores do Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) e do Baylor College of Medicine em Houston, Texas, agora acreditam ter uma explicação melhor.

“Acontece que, para que as células imunes matem efetivamente as células de um tumor, elas precisam assumir uma configuração espacial específica”, diz Andrea Schietinger, PhD, imunologista de tumores e membro do Programa de Imunologia do Sloan Kettering Institute da MSK. “Elas precisam formar uma tríade.”

Tríade — significando três células. Mas não são quaisquer três células que vão servir. O que você precisa, ela explica, são três células imunes diferentes, todas colaborando juntas ao mesmo tempo e no mesmo lugar: uma célula dendrítica, uma célula T citotóxica (“assassina”) e uma célula T auxiliar.

Essas células não são raras ou incomuns, imunologicamente falando. Elas são os atores padrão descritos em qualquer livro de imunologia. Mas até agora, ninguém sabia que essas células precisavam estar fisicamente presentes juntas em tumores para gerar uma resposta imune eficaz contra células cancerígenas.

A descoberta, que foi publicada na revista Célula cancerígena em 8 de julho de 2024, tem implicações terapêuticas imediatas e pode alterar a maneira como os médicos administram imunoterapias.

Procurando pistas sobre o porquê de uma força de combate de elite falhar

Um bolsista de pós-doutorado no laboratório Schietinger, Gabriel Espinosa-Carrasco, PhD, é o primeiro autor do novo artigo. O que despertou a curiosidade do Dr. Schietinger e do Dr. Espinosa-Carrasco sobre essa linha de pesquisa foram os dados abundantes — e francamente desanimadores — de ensaios clínicos em humanos de terapias de células T adotivas. Essas são terapias nas quais os pesquisadores pegam uma amostra de células T citotóxicas de um paciente, identificam aquelas que reconhecem o câncer, então as expandem para bilhões de cópias no laboratório e as devolvem ao paciente. (Alternativamente, os cientistas podem projetar células T no laboratório para reconhecer alvos específicos e então expandi-las e infundi-las.)

A abordagem parece lógica; deve funciona, mas muitas vezes não funciona.

“Como é possível que possamos gerar as células T citotóxicas mais perfeitas no laboratório, dar aos pacientes bilhões dessas células e, ainda assim, eles não conseguirem eliminar o câncer?”, pergunta o Dr. Schietinger. “Parece haver algo tão fundamental que estamos esquecendo sobre o que as células T citotóxicas precisam para matar efetivamente.”

Em retrospecto, ela diz, a resposta parece óbvia.

Dando às células T uma licença para matar

Cientistas sabem há muito tempo que células T citotóxicas não operam por si mesmas. Elas precisam da assistência de células T auxiliares para se armarem e se ativarem. “Este é um conhecimento de livro didático”, ressalta o Dr. Schietinger.

É por isso que, como ela explica, todo protocolo existente em que células T citotóxicas estão sendo ativadas e preparadas para terapia de células T adotivas adicionam produtos químicos importantes feitos por células T auxiliares. Nesse ponto, o pensamento vai, as células T citotóxicas devem estar prontas para lutar contra o câncer quando forem infundidas de volta ao corpo.

Mas e se as células T citotóxicas precisassem da assistência de células T auxiliares não apenas no início para se armarem e serem ativadas, mas também para realizar sua missão de matar? As células T citotóxicas — como James Bond — precisam de licença para matar? O Dr. Schietinger se perguntou.

Para descobrir, ela e sua equipe criaram um modelo de camundongo com câncer que ela poderia tratar com uma forma de terapia de células T adotivas semelhante às usadas atualmente com pessoas. Ela criou duas situações contrastantes. Em um caso, ela deu aos camundongos com câncer apenas células T citotóxicas. No outro caso, ela deu aos camundongos células T citotóxicas e células T auxiliares. Os resultados foram claros e dramáticos: apenas os camundongos que receberam ambos os tipos de células T viram seus tumores regredirem.

“O que isso implica é que apenas ter a maquinaria citotóxica funcionando não é realmente o suficiente para fazer a matança real”, diz o Dr. Schietinger. “Você precisa realmente licenciá-los para matar a célula-alvo.”

Como esse licenciamento pode ocorrer ficou mais claro quando eles olharam para os tecidos tumorais dos camundongos sob o microscópio. Foi quando eles viram que nos camundongos que responderam ao tratamento, suas células formaram as tríades de células imunes distintas. As células estavam fisicamente aninhadas. De alguma forma, diz o Dr. Schietinger, esse arranjo espacial permite que as células T citotóxicas finalmente entendam a mensagem: hora de agir.

Foi uma descoberta interessante e emocionante. Mas ela se manteria além do modelo de camundongo específico que eles usaram?

De ratos a humanos

Para responder a essa pergunta, a Dra. Schietinger e sua equipe entraram em contato com colegas do Baylor College of Medicine, os cirurgiões Hyun-Sung Lee, MD, PhD, e Bryan M. Burt, MD. Esse grupo tinha dados não publicados sobre um grupo de pacientes com mesotelioma pleural, um tipo de câncer de pulmão, que foram tratados com uma forma de imunoterapia chamada bloqueio de ponto de verificação imunológico. Dentro desse grupo, alguns dos pacientes responderam bem ao tratamento, vendo seus tumores diminuírem, enquanto outros não.

Quando os cirurgiões da Baylor voltaram para analisar amostras de tecido que eles tinham coletado como parte do teste, eles descobriram que os pacientes que tinham respondido à terapia tinham as tríades distintas em seus tumores. Os que não responderam não as tinham.

Essa foi uma evidência bastante convincente de que as tríades imunológicas eram de fato importantes, e não apenas uma coincidência. Os três tipos de células imunológicas interagem de tal forma que as tornam uma força de combate mais forte contra células cancerígenas.

Implicações clínicas das tríades de células imunes

Quais são as implicações de tudo isso? Primeiro, diz o Dr. Schietinger, há a possibilidade de que essas tríades possam ser usadas como um biomarcador para identificar quais indivíduos provavelmente responderão à imunoterapia. Até agora, os médicos não têm bons biomarcadores para fazer essa distinção.

Segundo, os resultados implicam que os médicos devem repensar como administram terapias de células T adotivas. Em vez de administrar predominantemente células T assassinas, talvez eles devessem incluir células T auxiliares também; e talvez muito menos células T assassinas seriam suficientes se houvesse células T auxiliares na mistura também.

Por fim, os resultados têm implicações para o desenvolvimento de vacinas contra o câncer, onde fragmentos de proteínas associadas ao câncer são projetados para estimular as células T assassinas dos pacientes.

A equipe da Dra. Schietinger está trabalhando para avançar a pesquisa em todas essas direções. Por exemplo, um membro de sua equipe, um bioengenheiro, está projetando ferramentas para conectar uma célula T assassina a uma célula T auxiliar, para encorajar sua formação de uma tríade com uma célula dendrítica (o tipo de célula responsável por apresentar fragmentos de proteínas cancerígenas às células T).

Eles também estão experimentando novas formulações de vacinas contra o câncer e estão fazendo parcerias com outros líderes na área para levar esse trabalho aos ensaios clínicos.

“A principal implicação de nossas descobertas é que não é o número absoluto de células que importa, é sua configuração espacial”, diz o Dr. Schietinger. “Os três tipos de células precisam estar no campo de batalha juntos, e construir terapêuticas que façam isso é nosso próximo grande objetivo.”