Uma rede de proteínas encontrada no sistema nervoso central pode ser aproveitada para aumentar a eficácia e reduzir os efeitos colaterais de medicamentos populares para diabetes e perda de peso, de acordo com uma nova pesquisa da Universidade de Michigan.
O estudo, publicado hoje na revista Revista de Investigação Clínicafocado em duas proteínas chamadas melanocortina 3 e melanocortina 4, encontradas principalmente na superfície dos neurônios do cérebro, que desempenham um papel central na regulação do comportamento alimentar e na manutenção do equilíbrio energético do corpo.
A melanocortina 3 e a melanocortina 4 afetam tudo, desde a detecção de estoques de energia de longo prazo até o processamento de sinais do intestino sobre saciedade ou plenitude a curto prazo, disse o fisiologista da UM Roger Cone, que liderou o estudo.
A classe de medicamentos conhecidos como agonistas de GLP-1, que inclui semaglutidas (por exemplo, Ozempic) e tirzepatidas (por exemplo, Mounjaro), recebeu atenção substancial recentemente por sua eficácia no tratamento não apenas de diabetes tipo 2, mas também obesidade, doenças cardíacas e potencialmente vício. Eles funcionam imitando um hormônio natural que o intestino produz quando está cheio, acionando o cérebro para reduzir o comportamento alimentar.
“Então a pergunta óbvia para nós era: como esses medicamentos GLP-1, que funcionam manipulando sinais de saciedade, funcionam quando preparamos o sistema de melanocortina?”, disse Cone, professor de fisiologia molecular e integrativa na Faculdade de Medicina da UM e diretor do Instituto de Ciências Biológicas da UM, onde seu laboratório está localizado.
Trabalhando em modelos de camundongos, Cone e seus colegas testaram os efeitos de vários hormônios que reduzem a ingestão de alimentos. Eles compararam os resultados em camundongos normais com camundongos que geneticamente não tinham a proteína MC3R, em camundongos que receberam produtos químicos para bloquear a atividade do MC3R e em camundongos que receberam um medicamento para aumentar a atividade do MC4R. (Como o MC3R é um regulador negativo natural do MC4R, o que significa que diminui a atividade do MC4R, bloquear o MC3R e aumentar a atividade do MC4R tem efeitos semelhantes.)
Em todos os casos, Naima Dahir, primeira autora do estudo e pesquisadora de pós-doutorado no laboratório de Cone, e colegas descobriram que ajustar o sistema de melanocortina — seja inibindo o MC3R ou aumentando a atividade do MC4R — tornou os camundongos mais sensíveis aos medicamentos GLP-1 e outros hormônios que afetam o comportamento alimentar. Os camundongos que receberam um medicamento GLP-1 em combinação com um agonista do MC4R ou antagonista do MC3R apresentaram até cinco vezes mais perda de peso e alimentação reduzida do que os camundongos que receberam apenas os medicamentos GLP-1.
“Descobrimos que a ativação do sistema central de melanocortina hipersensibiliza os animais não apenas aos efeitos dos GLP-1s, mas a todos os hormônios antialimentares que testamos”, disse Cone.
Os pesquisadores também mediram a atividade em partes do cérebro que se acredita desencadearem náuseas em resposta a medicamentos GLP-1 e não observaram aumento na ativação quando medicamentos GLP-1 foram combinados com alterações no sistema de melanocortina. Em contraste, a preparação dos neurônios de melanocortina aumentou significativamente a ativação do medicamento GLP-1 de neurônios em centros de alimentação hipotalâmicos no cérebro.
As descobertas indicam que parear os medicamentos GLP-1 existentes com um agonista MC4R pode aumentar a sensibilidade aos efeitos desejados dos medicamentos em até cinco vezes, sem aumentar os efeitos colaterais indesejados. Em última análise, essa abordagem pode permitir que pacientes sensíveis aos efeitos colaterais tomem uma dose menor ou pode melhorar os resultados em pacientes que não responderam às dosagens dos medicamentos existentes. Mais desenvolvimento de medicamentos e testes clínicos são necessários antes que isso possa ocorrer.
Embora essa pesquisa tenha sido conduzida apenas em modelos de camundongos, Cone está otimista de que os resultados serão bem aplicados aos humanos.
“O sistema de melanocortina é altamente conservado em humanos”, ele disse. “Tudo o que observamos no rato nas últimas décadas estudando essas proteínas também foi encontrado em humanos, então suspeito que esses resultados também seriam transponíveis para pacientes.”
Esta pesquisa foi financiada pelos Institutos Nacionais de Saúde e pela Courage Therapeutics.
