A doença genética do príon geralmente se manifesta com dificuldades cognitivas, mau controle muscular e movimentos bruscos de grupos musculares e/ou membros inteiros. Os três principais fenótipos da doença genética por príon são a doença genética de Creutzfeldt-Jakob (gCJD), a insônia familiar fatal (FFI) e a síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker (GSS). A causa mais comum de doenças hereditárias por príons é a mutação E200K da proteína príon (PrP). Muitas vezes pensa-se que esta mutação causa doenças, tornando o PrP mais suscetível ao mau enrolamento numa forma patogénica (PrPSc).
No entanto, uma nova pesquisa da Escola de Medicina Chobanian & Avedisian da Universidade de Boston e do Boston Medical Center (BMC) descobriu que a arquitetura dos locais de contato neurônio a neurônio, conhecidos como sinapses, é alterada em neurônios que expressam esse PrP mutante na ausência de PrPSc. Isto sugere que uma perda ou alteração na função do PrP pode contribuir para o fenótipo da doença.
“Nossas descobertas sugerem que pode haver anormalidades detectáveis nos neurônios muito antes do aparecimento dos sintomas primários das doenças hereditárias por príons”, explicou o co-autor David A. Harris, MD, PhD, professor Edgar Minas Housepian e presidente do departamento de bioquímica. e biologia celular na escola.
Harris e seus colegas criaram uma grande biblioteca de células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs) (células sanguíneas que foram reprogramadas de volta a um estado pluripotente semelhante ao embrionário que permite o desenvolvimento de uma fonte ilimitada de qualquer tipo de célula humana necessária para fins terapêuticos) de uma família que abrigava essa mutação e os diferenciou em neurônios. Eles então compararam os neurônios dos portadores da mutação com os neurônios dos não portadores. Eles também usaram a tecnologia CRISPR/Cas9 para corrigir a mutação em duas linhas, para que pudessem realizar essas comparações entre neurônios com origens genéticas idênticas, além da mutação de interesse.
Segundo os pesquisadores, o uso da tecnologia iPSC é um passo mais próximo da medicina personalizada. “Nosso estudo emprega a maior coleção de iPSCs de uma família portadora de uma doença hereditária por príon que conhecemos. Neurônios derivados de iPSC podem fornecer importantes insights mecanísticos sobre a patogênese de doenças genéticas por príon e podem oferecer uma plataforma poderosa para testar terapias candidatas ”, disse o co-autor Gustavo Mostoslavsky, MD, PhD, professor de medicina e microbiologia na escola e codiretor do BU e BMC Center for Regenerative Medicine.
Os investigadores acreditam que este estudo avança a compreensão deste grupo raro mas devastador de doenças neurodegenerativas que danificam as ligações entre as células nervosas no cérebro e fornece um guia para tratamentos que podem ser mais eficazes no combate aos sintomas destas doenças. “Abordagens terapêuticas semelhantes também podem ser aplicáveis à doença de Alzheimer e outras doenças neurodegenerativas, alguns casos das quais são hereditárias”, disse Harris.
Essas descobertas aparecem online em Relatórios de células-tronco.
Nhat TT Le foi apoiado pelo prêmio Warren Alpert Distinguished Scholar (Ltr dtd 28/03/2019). O trabalho no laboratório Mostoslavsky é apoiado pelos NIH Grants N0175N92020C00005 e 1R01DA051889-01, bem como por uma bolsa da Fundação CJD. O trabalho no laboratório Harris é apoiado pelo NIH R01 NS065244. Este trabalho também foi apoiado pela concessão 1R21NS111499-01 do NIH para GM e DAH.
