Um novo estudo liderado pelo Centro de Ciências da Saúde da Universidade do Texas em San Antonio (UT Health San Antonio) está lançando luz sobre um novo papel do gene 1 do câncer de mama (BRCA1) na supressão tumoral.

Indivíduos com mutações hereditárias no BRCA1 estão predispostos a câncer de mama, ovário e outros tipos de câncer. O BRCA1 ajuda a prevenir o câncer ao reparar o DNA danificado, mas ainda não foi determinado como isso acontece.

O dano em questão é a quebra da fita dupla do DNA, onde ambas as fitas do DNA são quebradas e podem levar ao câncer se não forem reparadas ou se forem reparadas de maneira imprecisa. A nova pesquisa liderada pela UT Health San Antonio mostra que o BRCA1 não apenas empurra uma quebra de DNA em direção a um mecanismo preciso de reparo de DNA chamado recombinação homóloga (HR), mas também promove etapas subsequentes, estimulando a atividade de “enzimas de ressecção final” que processam as extremidades do DNA em prepará-los para o RH.

“Nossa análise bioquímica com a proteína BRCA1 purificada ajuda a esclarecer seu papel no processamento final do DNA”, disse Patrick Sung, DPhil, reitor associado de pesquisa da UT Health San Antonio e diretor do Greehey Children’s Cancer Research Institute. Ele é o autor sênior do novo estudo intitulado “Promoção da ressecção final do DNA por BRCA1-BARD1 em recombinação homóloga”, publicado em 11 de setembro na revista Nature.

“Este estudo nos ajuda a entender por que o BRCA1 é um supressor tumoral tão importante, já que ele realmente desempenha mais de um papel crítico na RH”, disse Sandeep Burma, PhD, professor e vice-presidente (pesquisa) de neurocirurgia na UT Health San Antonio e seu Centro de Câncer de Maio. Ele é um autor sênior e co-comunicante do estudo.

Outros autores também estão na UT Health San Antonio, no Mays Cancer Center, no Greehey Institute e no Departamento de Bioquímica e Biologia Estrutural, Departamento de Neurocirurgia e Departamento de Medicina da universidade; Universidade de Michigan; Centro Médico Irving da Universidade de Columbia; e Centro Médico do Sudoeste da Universidade do Texas.

Os resultados do estudo chegam no momento em que outubro é o mês de conscientização sobre o câncer de mama.

Explicando o BRCA1 como um supressor de tumor

Birmânia disse que o BRCA1 previne o câncer, impondo uma etapa de tomada de decisão quando a célula se depara com uma quebra de DNA – seja para reparar usando o que é chamado de mecanismo “errôneo” (junção de extremidade não homóloga, NHEJ) ou um ” mecanismo livre de erros” (recombinação homóloga, HR). O BRCA1 atua canalizando quebras de DNA para HR para reparo, disse Burma.

O novo estudo fornece informações mecanísticas valiosas sobre como o BRCA1 consegue esse feito impressionante. As novas descobertas explicam a função supressora de tumor do BRCA1 através da promoção de etapas-chave no reparo sem erros.

Sung disse que este estudo é um esforço de equipe envolvendo bioquímicos e biólogos do câncer da UT Health San Antonio e exemplifica a natureza altamente colaborativa da pesquisa realizada no Mays Cancer Center.

O laboratório Sung é um dos poucos no mundo com capacidade para purificar grandes proteínas de reparo de DNA, como o BRCA1, e estudá-las em tubo de ensaio. Ao gerar mutantes de BRCA1 finamente elaborados que são deficientes na interação com o DNA, mas normais em todos os outros aspectos, eles foram capazes de identificar exatamente como o BRCA1 promove o reparo do DNA sem erros.

As suas descobertas foram então confirmadas a nível celular pelo laboratório da Birmânia, que mostrou como as células que expressam estes mutantes eram incapazes de realizar a reparação do ADN sem erros. Como consequência, as células mutantes exibiram alterações cromossômicas grosseiras devido a níveis elevados de reparo errôneo.

Birmânia disse que a UT Health San Antonio está preparada para se tornar líder no campo da pesquisa de manutenção do genoma, como fica evidente pela concessão de uma recente concessão de projeto de programa de US$ 12,6 milhões do Instituto Nacional do Câncer para estudar a ressecção final do DNA e a via de reparo de quebra de DNA. escolha. O projeto do programa, liderado por Sung, envolve a Birmânia como líder do projeto, e também Eric C. Greene, PhD, professor de bioquímica e física molecular na Universidade de Columbia, outro autor principal deste estudo.

O laboratório de Greene tem a capacidade única de visualizar o comportamento das proteínas de reparo do DNA em uma única molécula de DNA em tempo real. Eles mostram neste estudo como o BRCA1 viaja com enzimas de ressecção no DNA, estimulando-as, da mesma forma que um jóquei estimularia um cavalo na pista de corrida.

As descobertas têm implicações importantes para a compreensão de como a disfunção no BRCA1 leva à oncogênese, ou ao complexo processo de várias etapas pelo qual as células normais são transformadas para causar o crescimento canceroso no corpo. Estas descobertas também ajudarão a informar as opções terapêuticas para o cancro da mama e outros cancros que apresentam mutações específicas no BRCA1 que afectam estas novas funções da proteína.