Um novo estudo de pesquisadores da UCLA Health e organizações colaboradoras descobriu que a asporina, uma proteína codificada pelo gene ASPN, desempenha um papel protetor na hipertensão arterial pulmonar (HAP).
As suas descobertas, publicadas a 21 de agosto na revista científica peer-reviewed Circulaçãooferecem novos insights sobre essa doença incurável e muitas vezes fatal e sugerem possíveis novas maneiras de tratá-la.
“Ficamos surpresos ao descobrir que a asporina, que antes não tinha sido associada à HAP, é regulada positivamente para níveis aumentados como uma resposta para neutralizar esse processo da doença”, disse o Dr. Jason Hong, médico pulmonar e de cuidados intensivos da UCLA Health e autor correspondente do estudo. “Essa nova descoberta abre novos caminhos para entender a patobiologia da HAP e desenvolver terapias potenciais.”
Hipertensão pulmonar é uma condição médica séria caracterizada por pressão alta nas artérias que irrigam os pulmões. Ela faz com que essas artérias se estreitem ou fiquem bloqueadas, o que, por sua vez, retarda o fluxo sanguíneo para o coração, exigindo que ele trabalhe mais para bombear sangue pelos pulmões. Eventualmente, o músculo cardíaco fica fraco e começa a falhar.
Necessidade de novas terapias
De acordo com estimativas recentes, a HAP afeta cerca de 1% da população global, mas esse número sobe para 10% em pessoas com 65 anos ou mais.
Não há cura para a doença, mas medicamentos e mudanças no estilo de vida podem ajudar a retardar a progressão, controlar os sintomas e prolongar a vida.
A necessidade urgente de novas terapias, combinada com o potencial da multiômica — uma abordagem integrada para impulsionar a descoberta em vários níveis da biologia — inspirou Hong e colegas de pesquisa, incluindo a co-primeira autora Lejla Medzikovic e o autor sênior Mansoureh Eghbali a se aprofundarem na doença. Ambos trabalham no Laboratório Eghbali da UCLA.
Metodologia
Para o estudo, os pesquisadores aplicaram novos métodos computacionais, incluindo perfil transcriptômico e fenotipagem profunda, a amostras de pulmão de 96 pacientes com HAP e 52 indivíduos de controle sem a condição do maior biobanco pulmonar multicêntrico de HAP disponível até o momento. Eles integraram esses dados com informações clínicas, estudos de associação em todo o genoma, modelos gráficos de probabilidades e análise multiômica.
“Nossa análise detalhada encontrou níveis mais altos de asporina nos pulmões e no plasma de pacientes com HAP, o que foi associado a uma doença menos grave”, disse Hong.
Além disso, Medzikovic observou que seus experimentos com células e organismos vivos descobriram que a asporina inibiu a proliferação de células musculares lisas da artéria pulmonar e uma via de sinalização essencial que ocorre na HAP.
“Também demonstramos que o tratamento com asporina recombinante reduziu a gravidade da HAP em modelos pré-clínicos”, disse Medzikovic.
Próximos passos
Hong e colegas planejam investigar mais a fundo os mecanismos pelos quais a asporina exerce seus efeitos protetores na HAP e explorar potenciais aplicações terapêuticas, com foco em como traduzir suas descobertas em ensaios clínicos.
“Asporina representa um novo alvo promissor para intervenção terapêutica na hipertensão arterial pulmonar”, ele explicou. “Aumentar os níveis de asporina em pacientes com HAP pode potencialmente levar a melhores resultados clínicos e redução da progressão da doença.”
Autores: Jason Hong, MD, PhD,* Lejla Medzikovic, PhD*, Wasila Sun, BS‡, Brenda Wong, BA‡, Gregoire Ruffenach, PhD, Christopher J. Rhodes, PhD, Adam Brownstein, MD, Lloyd L. Liang, MS, Laila Aryan, PhD, Min Li, PhD, Arjun Vadgama, Zeyneb Kurt, PhD, Tae-Hwi Schwantes-An, PhD, Elizabeth A. Mickler, MS, Stefan Graf, PhD, Melanie Eyries, PhD, Katie A. Lutz, BS, Michael W. Pauciulo, MBA, Richard C. Trembath, MD, Frederic Perros, PhD, David Montani, MD, PhD, Nicholas W. Morrell, MD, Florent Soubrier, MD, PhD, Martin R. Wilkins, MD, William C. Nichols, PhD, Micheala A. Aldred, PhD, Ankit A. Desai, MD, David-Alexandre Tregouet, PhD, Soban Umar, MD, PhD, Rajan Saggar, MD, Richard Channick, MD, Rubin M. Tuder, MD, Mark W. Geraci, MD, Robert S. Stearman, PhD†, Xia Yang, PhD†, e autor sênior, Mansoureh Eghbali, PhD†. Legenda: *Primeiros autores conjuntos; ‡ Segundos autores conjuntos; †Últimos autores conjuntos
Financiamento: Este trabalho foi apoiado pela bolsa 23POST1022457 (LM) da American Heart Association, pelo prêmio Early Career Investigator Award da American Thoracic Society em Doença Vascular Pulmonar (JH) e pelas bolsas K08HL169982 (JH), R01HL147586 (ME), R01HL162124 (ME), R01HL159865 (ME), R01HL147883 (XY), R24HL105333 (WN e MP), R01HL160941 (WN, AD e MP) da British Heart Foundation Senior Basic Science Fellowship FS/SBSRF/21/31025 (CR) do PHBI, e o financiamento para o PHBI é fornecido pelo NHLBI R24HL123767 e pelo Cardiovascular Medical Research and Education Fund (MAA).
