O controle da espessura nos corações das moscas-das-frutas revela um novo caminho para doenças cardíacas

O espessamento excessivo do músculo cardíaco — conhecido como hipertrofia cardíaca — é frequentemente o resultado do coração tentando manter o fluxo sanguíneo adequado enquanto se adapta a mudanças causadas por outras doenças cardíacas, como hipertensão ou mau funcionamento da válvula cardíaca. A hipertrofia no ventrículo esquerdo do coração afeta até metade de todos os pacientes diagnosticados com diabetes tipo 2, e o espessamento desta câmara é conhecido por levar a mais eventos cardiovasculares adversos, como ataques cardíacos, derrames e mortes cardíacas súbitas.

“Estamos interessados ​​nisso porque a doença cardíaca é a principal causa de morte no mundo industrializado”, diz Karen Ocorr, PhD, professora assistente no Programa de Desenvolvimento, Envelhecimento e Regeneração da Sanford Burnham Prebys. “E para a maioria das situações — incluindo hipertrofia cardíaca — ainda não sabemos realmente as causas raiz.”

Ocorr, seu laboratório e seus colaboradores no Instituto Salk publicaram os resultados em 1º de agosto de 2024, em Relatórios de Célulasmostrando que uma proteína chamada coativador de transcrição regulado por CREB (CRTC) é provavelmente uma das fontes subjacentes de hipertrofia cardíaca.

“As pessoas fizeram muito para entender como o CRTC funciona nos neurônios e no fígado, mas ninguém realmente demonstrou que ele funciona no coração”, diz Cristiana Dondi, PhD, uma associada de pós-doutorado no laboratório Ocorr e primeira autora do estudo. “Estávamos determinados a mudar isso.”

A equipe de pesquisa sabia que o CRTC interagia com uma enzima chamada calcineurina que havia sido conectada à hipertrofia cardíaca em estudos anteriores. Eles começaram criando moscas-das-frutas geneticamente modificadas com uma forma inativa do gene que carrega o projeto para o CRTC.

Ao testar o ritmo cardíaco com eletrodos minúsculos e a função cardíaca com imagens de vídeo de alta velocidade, as moscas-das-frutas sem CRTC ativo tiveram mais dificuldade em recuperar ritmos cardíacos normais após passarem por estresse do que as moscas-das-frutas normais. As moscas modificadas também tinham músculos cardíacos mais finos com função diminuída e eram incapazes de circular o sangue de forma tão eficaz.

“Além dos defeitos estruturais que encontramos nas moscas com o gene CRTC sistematicamente desativado, também vimos uma quantidade incrível de fibrose”, observa Ocorr, autor sênior do estudo. “Quase nunca vemos isso em corações normais, então isso realmente me impressionou porque a fibrose é uma marca registrada da doença cardíaca.”

Para garantir que essas observações estivessem especificamente conectadas à falta de CRTC no coração, e não a um defeito de desenvolvimento mais amplo em outras células que precipitaram os fenômenos, a equipe investigou moscas que apenas falharam em produzir a proteína CRTC no coração, enquanto outros tecidos mantiveram sua produção de CRTC.

“Vimos resultados muito semelhantes aos estudos com nossas moscas knockout de corpo inteiro, então isso nos ajudou a confirmar que as mudanças eram específicas para uma falta de CRTC no coração”, diz Dondi. Para ter ainda mais certeza, o grupo repetiu os experimentos eliminando CRTC apenas em células ao redor do coração chamadas células pericárdicas, depois no sistema nervoso e, finalmente, no corpo adiposo da mosca, considerado o equivalente a um fígado para a mosca. Mas nenhuma dessas manipulações teve os mesmos efeitos no coração, adicionando mais peso a um papel cardíaco crucial para CRTC.

Além de examinar os efeitos da ausência de CRTC no coração, a equipe também investigou o que aconteceria se o coração produzisse muito CRTC, o que é conhecido como superexpressão.

“Parecem ser dois lados de uma moeda estrutural”, acrescenta Ocorr. “Sem CRTC, as fibras musculares dentro das células cardíacas ficam desorganizadas. Elas começam a ter grandes lacunas entre elas e então a capacidade do coração de se contrair é reduzida.”

“Se você superexpressar CRTC, você obtém o oposto. Você obtém muito mais proteínas do que o necessário para o coração e é isso que o torna maior e causa hipertrofia. Embora o coração seja maior, ele se torna muito musculoso e não funciona tão bem quanto um coração normal.”

Além de encontrar um novo agente responsável pela hipertrofia cardíaca, juntamente com a enzima calcineurina bem estabelecida, Dondi, Ocorr e seus colaboradores descobriram uma proteína cuja produção é controlada pelo CRTC e provavelmente contribui para os defeitos cardíacos observados nesta publicação.

“Verificamos como os genes funcionavam de forma diferente nos corações com atividade CRTC muito baixa ou muito alta”, diz Dondi. “Após filtrar para aqueles presentes nas células cardíacas, reduzimos a lista para 15 genes.”

Um desses 15 genes é o equivalente ao gene humano na mosca da fruta Sarcalumenina que foi descoberto ser mais ativo quando o CRTC foi superexpresso e menos ativo quando o CRTC foi silenciado. Quando os pesquisadores impediram a produção desta proteína, eles observaram efeitos semelhantes na estrutura e função do coração como nos experimentos anteriores centrados no CRTC. Como a perda desta proteína fez com que os corações ficassem mais finos, a equipe propôs nomear este gene “homem magro.”

“Esta foi outra evidência de que o CRTC controla a produção de ‘homem magro‘ em moscas, e provavelmente também Sarcalumenina em humanos, durante a manutenção normal do coração”, diz Ocorr. “O homem magro gene contém instruções para proteínas envolvidas no gerenciamento dos níveis de cálcio em células musculares esqueléticas e cardíacas. Se algo acontecer com CRTC, você perde Sarcalumenina ou homem magro e você tem sobrecarga de cálcio e desorganização muscular. Nossos estudos mostram o CRTC-homem magro A conexão é um novo caminho na hipertrofia cardíaca, o que é uma descoberta muito empolgante no campo da pesquisa cardíaca.”

“Essa descoberta abre muitas possibilidades para aprender mais sobre essas moléculas de sinalização e usá-las como alvos para medicamentos para tratar problemas cardíacos. Sarcalumenina também foi associado à distrofia muscular, então vemos muitas oportunidades de expandir esse trabalho para encontrar tratamentos potenciais para outras condições além das doenças cardíacas.”

Outros autores do estudo incluem Georg Vogler, Anjali Gupta, Stanley Walls, Anaïs Kervedec, James Marchant, Michaela R. Romero, Soda Diop, Jason Goode, John B. Thomas, Alex Colas, Rolf Bodmer e Marc Montminy.

O estudo foi apoiado pelos Institutos Nacionais de Saúde, pela Associação Americana do Coração, pela Leona M. e Harry B. Helmsley Charitable Trust, pela Clayton Foundation for Medical Research e pela Kieckhefer Foundation.