O papel de uma enzima produtora de energia no tratamento da doença de Parkinson

O estudo, publicado em 21 de agosto em Avanços da Ciênciaapresentou evidências de que PGK1 é uma enzima “limitadora de taxa” na produção de energia nos ramos de sinalização de saída, ou axônios, dos neurônios dopaminérgicos que são afetados na doença de Parkinson. Isso significa que mesmo um aumento modesto na atividade de PGK1 pode ter um efeito descomunal na restauração do suprimento de energia neuronal em condições de baixo combustível — e os pesquisadores mostraram que isso poderia prevenir a disfunção e degeneração do axônio normalmente vistas em um modelo animal da doença de Parkinson.

“Nossas descobertas mostram que PGK1 pode realmente fazer uma grande diferença na doença de Parkinson, de maneiras que não antecipamos”, disse o autor sênior do estudo, Dr. Timothy Ryan, Professor Tri-Institucional de Bioquímica na Weill Cornell Medicine. “Estou muito otimista de que essa linha de pesquisa tem o potencial de gerar novos tratamentos para Parkinson.”

O primeiro autor do estudo foi o Dr. Alexandros Kokotos, pesquisador de pós-doutorado no Laboratório Ryan.

O Parkinson aflige cerca de um milhão de americanos e é o segundo distúrbio neurodegenerativo mais comum depois do Alzheimer. A doença atinge populações-chave de neurônios produtores de dopamina, enfraquecendo inicialmente suas sinapses, ou pontos de conexão com outros neurônios, e finalmente matando-os. Os sinais e sintomas resultantes da doença incluem deficiências de movimento, problemas de sono e, eventualmente, demência. Os tratamentos atuais tratam os sintomas, mas não interrompem o curso da doença.

Por décadas, estudos de vários tipos apontaram para uma falha no fornecimento de energia neuronal como um fator no Parkinson — uma doença que afeta neurônios com requisitos de energia muito altos. Mesmo assim, os pesquisadores não tinham um bom alvo relacionado à energia para tratamentos de doenças.

O novo foco no PGK1 originou-se de estudos recentes que mostram que o medicamento aprovado pela Food and Drug Administration, terazosina, que é usado para tratar o aumento da próstata, também aumenta a atividade de produção de energia do PGK1 e tem efeitos benéficos em vários modelos animais de Parkinson. Nesses estudos, no entanto, a capacidade do terazosina de aumentar a atividade do PGK1 foi bastante fraca, deixando incerteza sobre seu mecanismo de ação. Outras evidências do papel proposto do medicamento em aumentar a proteção neural vieram de um estudo retrospectivo em humanos mostrando que o terazosina reduziu significativamente o risco de desenvolver Parkinson.

“As empresas farmacêuticas têm se mostrado céticas de que esse fraco aumento de PGK1 possa explicar esses benefícios em modelos de Parkinson”, disse o Dr. Ryan, que também é professor de bioquímica em anestesiologia na Weill Cornell Medicine.

No novo estudo, a equipe do Dr. Ryan ajudou a resolver esse problema com ensaios sensíveis que elucidaram o papel do PGK1 como produtor de energia em neurônios. Esse papel, os pesquisadores mostraram, é tão importante que mesmo um pequeno aumento na atividade do PGK1, como o fornecido pela terazosina, é suficiente para manter os axônios funcionando quando os níveis de glicose, que o PGK1 ajuda a converter em unidades básicas de energia química, estão baixos. Os experimentos incluíram situações de baixa glicose causadas por mutações genéticas conhecidas ligadas ao Parkinson.

A equipe também fez uma descoberta surpreendente sobre uma proteína chamada DJ-1, cujo comprometimento por mutação é outra causa genética conhecida do Parkinson. DJ-1 é uma “chaperona” que supostamente protege os neurônios ao impedir a agregação de proteínas prejudiciais. No entanto, a equipe descobriu que DJ-1 trabalha em um papel inesperado de fornecimento de energia como um parceiro próximo de PGK1 — e de fato é necessário para os benefícios do aprimoramento de PGK1.

Para o Dr. Ryan, os resultados reforçam a teoria de que um déficit no fornecimento de energia nos neurônios dopaminérgicos mais vulneráveis ​​— devido ao envelhecimento, fatores genéticos e ambientais — é um fator precoce geral do Parkinson, e que aumentar moderadamente a atividade de apenas uma enzima, a PGK1, pode ser suficiente para reverter esse déficit e bloquear o processo da doença.

“Agora posso dizer que estou confiante de que essa enzima é o alvo”, disse o Dr. Ryan. “Dado o impacto positivo da terazosina na proteção contra o Parkinson em humanos, e o fato de que esse medicamento nunca foi otimizado para o aprimoramento do PGK1, é emocionante considerar o possível impacto clínico de novos medicamentos que, comparados com a terazosina, podem aumentar a atividade do PGK1 de forma mais potente e seletiva.”

A pesquisa descrita nesta história foi apoiada em parte pelo Instituto Nacional de Distúrbios Neurológicos e Derrame e pelo Instituto Nacional de Ciências Médicas Gerais, ambos parte dos Institutos Nacionais de Saúde, por meio dos números de subsídios NS036942, NS11739, R35GM136686, e em parte pelo Aligning Science Across Parkinson’s ASAP-000580 e ASAP-020608 por meio da Fundação Michael J. Fox para Pesquisa de Parkinson.