Investigadores do Baylor College of Medicine e de instituições colaboradoras descobriram um mecanismo que impulsiona o declínio a longo prazo da resposta imunitária que é observado após o tratamento bem-sucedido da tuberculose (TB). Suas descobertas, publicadas no Anais da Academia Nacional de Ciências, sugerem uma nova maneira potencial de restaurar a capacidade de resposta imunológica e reduzir o risco de mortalidade após infecções graves.
“A sepse, a resposta extrema do corpo a uma infecção, e a tuberculose estão associadas à perda de respostas imunológicas protetoras e ao aumento da mortalidade após o tratamento bem-sucedido”, disse o Dr. Andrew DiNardo, autor correspondente e professor associado na seção de doenças infecciosas e divisão de pediatria. saúde global e de imigrantes no Baylor College of Medicine e no Texas Children’s Hospital. “No presente estudo, investigamos o que mediou a perturbação da função imunológica após infecções graves”.
Os investigadores sabiam que infecções graves e crónicas em humanos e animais resultam em alterações epigenéticas persistentes. Essas mudanças referem-se a alterações nas marcações químicas do DNA que informam às células do corpo quais genes devem ser ativados ou desativados.
Por exemplo, a TB diminui a capacidade de resposta imunitária ao adicionar etiquetas químicas metílicas extra (metilação do ADN) a certos genes envolvidos nas respostas imunitárias. Consequentemente, o corpo produz menos proteínas que medeiam a defesa imunológica, o que aumenta a suscetibilidade a infecções. No entanto, os mecanismos que induzem alterações epigenéticas nas infecções não eram claros.
O TCA desempenha um papel nas mudanças epigenéticas
Estudos anteriores identificaram o ciclo do ácido tricarboxílico (TCA), uma parte fundamental do metabolismo celular, como um impulsionador metabólico da paisagem epigenética no cancro. DiNardo e seus colegas queriam ver se o TCA também regulava a epigenética, especificamente a metilação do DNA, após tolerância imunológica induzida por infecção.
A equipe relatou que células imunológicas humanas tratadas em laboratório com lipopolissacarídeo bacteriano, um produto bacteriano, e Mycobacterium tuberculosea bactéria que causa a tuberculose, tornou-se imunotolerante.
Descobriram também que os pacientes diagnosticados com sépsis e tuberculose aumentaram a activação do TCA, o que se correlaciona com a metilação do ADN. Quando os pacientes com TB receberam o tratamento padrão de terapia e antibióticos, além de everolimus, um inibidor da ativação do TCA, as alterações prejudiciais de metilação no seu DNA foram reduzidas, o que sugere que pode ajudar a restaurar o sistema imunológico após infecções graves.
“A tuberculose é uma doença interessante. No momento em que uma pessoa é diagnosticada, ela já apresenta sintomas há mais de três meses. Mas ver que a adição de everolimus ao tratamento antibiótico padrão para TB reduz o número de marcas prejudiciais de metilação do DNA seis meses após o início da doença é promissor. podemos induzir a cura epigenética”, disse DiNardo.
“O que descobrimos levará a uma mudança de paradigma”, disse o Dr. Cristian Coarfa, coautor e professor associado de biologia molecular e celular em Baylor. “As nossas abordagens não se limitam à tuberculose. As evidências que temos e as que estamos a tentar desenvolver sugerem que estas estratégias podem desempenhar um papel noutras doenças infecciosas.”
O próximo passo dos investigadores é identificar quais as marcas epigenéticas pós-TB que estão a levar ao aumento da morbilidade e mortalidade. A partir daí, eles gostariam de determinar quais indivíduos se beneficiariam mais de uma terapia dirigida ao hospedeiro que pudesse curar cicatrizes epigenéticas.
