Pesquisa direcionada ao Alzheimer e descoberta de medicamentos

Do estudo do genoma humano à análise da maneira como as proteínas são codificadas, ou monitoramento da expressão de RNA, os pesquisadores estão rapidamente ganhando uma compreensão muito mais rica dos complexos mecanismos genéticos e celulares que sustentam a demência. Mas há um porém: enquanto novas tecnologias estão revelando inúmeras avenidas para a pesquisa do Alzheimer, é impossível saber com antecedência quais caminhos de pesquisa levarão a tratamentos eficazes.

“Temos inúmeros alvos potenciais, mas não sabemos em quais mirar”, disse Greg Carter, Bernard and Lusia Milch Endowed Chair no Jackson Laboratory (JAX), que liderou o estudo. “O desenvolvimento de medicamentos é lento e custoso, então, para fazer uso desses novos insights, precisamos de uma maneira de priorizá-los efetivamente.”

Agora, Carter e seus colegas da JAX — em colaboração com parceiros da Stanford University School of Medicine, Emory University e Sage Bionetworks — estão fazendo exatamente isso, oferecendo a primeira classificação abrangente do papel relativo e da importância de cada gene e proteína no desenvolvimento da doença. O trabalho é relatado na edição de julho da Alzheimer e Demência antes da Conferência Internacional da Associação de Alzheimer em 28 de julho, onde o trabalho será apresentado.

“Este é o estudo mais abrangente até o momento sobre os cérebros de pacientes de Alzheimer”, disse Carter. “Estamos integrando pesquisas de vários campos, incluindo genética e -ômica, ao longo da vida do paciente, e em uma escala muito maior do que era possível anteriormente.”

A equipe usou aprendizado de máquina para reunir e sobrepor descobertas de mais de duas dúzias de estudos genéticos em larga escala, juntamente com análises multiômicas de quase 2.900 cérebros, para identificar milhares de alvos potenciais para intervenções terapêuticas. Os alvos foram então classificados em 19 “biodomínios” separados, refletindo mecanismos biológicos que se acredita contribuírem para a doença de Alzheimer.

Carter e seus colegas não queriam apenas uma longa lista de alvos de genes e proteínas indiferenciados. Em vez disso, cada alvo é associado a uma hipótese terapêutica específica — tornando mais fácil entender como ela funciona e identificar candidatos para validação experimental.

A equipe também foi capaz de sinalizar alvos que provavelmente desempenham um papel nos estágios iniciais do Alzheimer, apoiando o desenvolvimento de novas ferramentas diagnósticas e terapêuticas para intervenções pré-sintomáticas. “Isso é incrivelmente importante, mas também muito desafiador: a maioria dos nossos dados vem de cérebros post-mortem, então nosso trabalho era como tentar deduzir onde um incêndio florestal começou depois que tudo foi incinerado”, disse Carter. “Nossa modelagem de computador efetivamente retrocede a progressão da doença para identificar marcadores iniciais que correspondem à patologia em estágio avançado.”

Essa abordagem já está gerando insights importantes, incluindo novas evidências de que as mitocôndrias — a usina de energia da célula — podem desempenhar um papel significativo nos estágios iniciais da doença de Alzheimer. A equipe encontrou uma série de alvos promissores neste biodomínio, sugerindo que a função mitocondrial pode ser um indicador precoce muito forte do Alzheimer — e um fator-chave na progressão da doença.

As descobertas e seu conjunto de dados completo estão sendo disponibilizados publicamente por meio do Emory-Sage-Structural Genomics Consortium-JAX TREAT-AD Center, parte de um consórcio financiado pelo NIH dedicado a reduzir o risco da pesquisa de Alzheimer, dando aos pesquisadores e inovadores da biotecnologia uma ferramenta fundamental para dar suporte a pesquisas futuras mais inteligentes e direcionadas. “Estamos adotando uma abordagem agressivamente aberta”, disse Carter. “Se alguma empresa de biotecnologia ou farmacêutica quiser pegar isso e correr com isso, eles podem — e esperamos que o façam.”