As proteínas receptoras tirosina fosfatases são proteínas localizadas na membrana celular. Elas são reguladoras dos contatos célula-célula e também são consideradas supressoras de tumores, mas as especificidades de como elas funcionam são desconhecidas. Um membro desta família, PTPRK, está implicado como um supressor de tumores em vários tipos de câncer, particularmente câncer colorretal, e mutações e eventos genéticos que inativam PTPRK são encontrados em cânceres colorretais humanos. PTPRK também foi geneticamente ligado à doença celíaca.
O laboratório Sharpe no Instituto Babraham investigou o papel e os mecanismos de sinalização do PTPRK na adesão celular, sinalização do fator de crescimento e supressão tumoral no cólon do camundongo e também em células de câncer colorretal humano. Suas descobertas, publicadas no Revista de Ciência Celularsão relevantes para uma melhor compreensão dos ambientes celulares que funcionam para reprimir o desenvolvimento do tumor, bem como para compreender as interações celulares que afetam o reparo após lesões e potencialmente a metástase do câncer.
A Dra. Katie Young, autora principal do artigo, que realizou esta pesquisa como aluna de doutorado no laboratório Sharpe, disse: “Por meio deste trabalho, buscamos investigar o papel do PTPRK no cólon, trabalhando em conjunto com várias observações no campo e conectando-as de volta aos complexos mecanismos de sinalização por trás delas. É vital que saibamos mais sobre como as proteínas receptoras tirosina fosfatases detectam e transmitem sinais para garantir o crescimento saudável de nossas células, bem como como erros nesses mecanismos causam doenças.”
Usando linhagens de células de câncer colorretal humano, a equipe descobriu que a exclusão de PTPRK alterou a aparência das células, em comparação com células de controle nas quais PTPRK era funcional, e observou que as células knockout apresentaram resposta de cicatrização de feridas prejudicada, o que provavelmente foi devido à perda de PTPRK afetando a ação coordenada das células e suas vizinhas e defeitos na polarização celular.
Utilizando uma linhagem de camundongos onde o PTPRK havia sido deletado, a equipe descobriu um papel para o PTPRK no reparo do cólon. Quando a inflamação do cólon (colite) foi estimulada, camundongos sem PTPRK mostraram uma resposta mais severa, demonstrando maior suscetibilidade a danos ou menor reparo após inflamação. Os camundongos knockout também desenvolveram tumores maiores e mais invasivos em um modelo de câncer colorretal em comparação com controles do tipo selvagem, confirmando que o PTPRK tem um papel na supressão do crescimento e invasão do tumor.
Usando um mutante catalítico, onde a função catalítica da PTPRK foi abolida, e um modelo de xenoenxerto onde células cancerígenas foram transplantadas para camundongos, os pesquisadores confirmaram a função da PTPRK na supressão do crescimento tumoral e demonstraram que isso era independente da atividade de fosfatase da proteína.
Comparando perfis de expressão gênica entre células com e sem PTPRK, a equipe identificou genes que foram afetados pela perda de PTPRK. Esses genes são caracterizados em função como sendo relacionados à identidade da célula epitelial (sendo envolvidos na transição epitelial para mesenquimal e na diferenciação da célula mesenquimal).
A equipe levanta a hipótese de que a regulação do PTPRK pode ser um fator central que confere plasticidade às barreiras epiteliais, como as que revestem os intestinos, para facilitar o reparo epitelial e, ao mesmo tempo, fornecer um sinal para interromper a resposta de reparo.
Analisando as amostras de tumor xenograftadas, a equipe quantificou a fosforilação da tirosina para determinar os mecanismos de sinalização pelos quais a PTPRK suprime o desenvolvimento do tumor. Seu trabalho sugere que a supressão da sinalização do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) pela PTPRK é um fator-chave e é mediada separadamente de sua função como uma fosfatase.
A Dra. Hayley Sharpe, líder do grupo no programa de pesquisa de sinalização do Instituto, disse: “O objetivo da nossa pesquisa era reunir várias observações e começar a preencher as lacunas do que não sabemos sobre PTPRK. Foi assumido que PTPs agem como supressores de tumores ao neutralizar a atividade da cinase por desfosforilação em modificações oncogênicas de fosfotirosina. Portanto, o papel não catalítico de PTPRK na sinalização é realmente intrigante para nós e como ele consegue isso é uma próxima questão importante para entender completamente seu papel na supressão de tumores.”
