Pesquisadores se inspiram em vírus para melhorar a administração de terapias baseadas em ácido nucleico para células cancerígenas

David Thompson lidera uma equipe que desenvolve o sistema de transporte chamado LENN. Ele é professor no James Tarpo Jr. e Margaret Tarpo Department of Chemistry e no corpo docente do Purdue Institute for Cancer Research e do Purdue Institute for Drug Discovery.

“LENN compreende duas camadas protetoras. A camada interna condensa o ácido nucleico; a camada externa o protege do sistema imunológico para que ele possa circular livremente e atingir células cancerígenas”, disse ele. “Estamos imitando as estratégias de partículas virais que têm feito isso efetivamente por milhões de anos.”

Thompson e sua equipe, incluindo o pesquisador de pós-doutorado Aayush Aayush, usaram LENN para administrar terapias baseadas em NA para células de câncer de bexiga. Sua pesquisa foi publicada no periódico revisado por pares Biomacromoléculas.

“Os dados mostram que nosso nanocarreador ágil é flexível em sua capacidade de direcionamento, tamanho de carga e cinética de desmontagem”, disse Aayush. “Ele fornece uma rota alternativa para entrega de ácido nucleico usando um veículo biofabricável, biodegradável, biocompatível e altamente ajustável, capaz de direcionar uma variedade de células dependendo de seus marcadores de superfície específicos do tumor.”

Thompson divulgou o sistema para o Purdue Innovates Office of Technology Commercialization, que solicitou patentes para proteger a propriedade intelectual. Parceiros da indústria interessados ​​em desenvolver ou comercializar o LENN devem entrar em contato com Joe Kasper, diretor assistente de desenvolvimento de negócios e licenciamento — ciências biológicas.

Estrutura do sistema nanocarreador Purdue

Thompson disse que terapias baseadas em ácido nucleico estão revolucionando a pesquisa biomédica por meio de sua capacidade de controlar funções celulares no nível genético. Terapias que compreendem várias construções estão sendo exploradas para expandir os sítios druggable do genoma humano.

“Infelizmente, as estimativas sugerem que apenas 1% ou menos da carga de NA que entra na célula chega ao citosol, onde é ativa”, disse ele. “Essa é uma das motivações para desenvolver essa nova abordagem: tomar emprestados princípios de design de vírus, máquinas biológicas que têm fornecido carga para células por milhões de anos. Nosso sistema de entrega não viral protege e libera eficientemente as terapias de NA dentro do citoplasma das células-alvo.”

O núcleo interno do sistema LENN é feito de um complexo de ácidos nucleicos e ciclodextrinas modificadas — um produto do processamento de milho. Seu núcleo externo é elastina, uma das proteínas mais abundantes no corpo. Thompson disse que o design fornece vários benefícios.

“Como a elastina é tão amplamente abundante, não há anticorpos conhecidos para ela. De uma perspectiva de administração de medicamentos, isso é atraente porque o sistema imunológico do corpo não a reconhecerá como uma nanopartícula estranha”, disse ele. “LENN também pode fornecer carga tão curta quanto RNA silenciador, que tem 19 ou 20 nucleotídeos de comprimento, e tão longa quanto enormes plasmídeos excedendo 5.000 pares de bases em comprimento.”

Thompson disse que o sistema LENN pode ser feito de maneira biofabricável.

“Todos os blocos de construção são feitos de recursos renováveis: ciclodextrina (do milho) e o polipeptídeo semelhante à elastina da fermentação bacteriana”, disse ele. “Isso contrasta com a maioria dos produtos farmacêuticos tradicionais que são derivados do petróleo.”

Validação e próximos passos de desenvolvimento

Thompson disse que esforços anteriores para fornecer terapias de NA empregaram veículos baseados em lipídios ou polímeros.

“Infelizmente, essas abordagens sofrem de eficiências muito baixas, rápida depuração do sistema imunológico e baixa estabilidade de prateleira”, disse ele. “Ácidos nucleicos quimicamente modificados estão se mostrando promissores em sistemas experimentais; no entanto, a segurança dessa abordagem ainda não foi clinicamente demonstrada.”

A recente publicação Biomacromolecules complementa quatro artigos publicados anteriormente com base na pesquisa de Thompson sobre os componentes do sistema LENN.

“Esses artigos anteriores em Biomaterials Science, Oncotarget e Biomacromolecules mostram a eficácia do nosso método para purificar rapidamente polipeptídeos semelhantes à elastina para uso em aplicações biomédicas e sua capacidade de reter a função de proteínas e enzimas de direcionamento anexadas”, disse ele. “Dois desses artigos mostram o caso específico de direcionamento para células tumorais da bexiga e o outro mostra que o material purificado por nossa tecnologia com patente pendente é capaz de direcionar tumores de bexiga humana em amostras cirúrgicas humanas e caninas.”

Thompson disse que o câncer de bexiga é o primeiro alvo do sistema LENN, mas ele e sua equipe estão desenvolvendo esforços em outros tipos de câncer para explorar o escopo da tecnologia.

“Estamos aprendendo a trabalhar com os materiais e a otimizá-los”, disse ele. “Uma terapia para câncer de bexiga é uma abordagem terapêutica mais localizada do que seria necessário para desenvolver uma injeção subcutânea ou intravenosa. No entanto, nossos planos incluem subir essa escala de dificuldade para impactar outros tipos de câncer.”

O Instituto Purdue de Pesquisa do Câncer forneceu financiamento a Thompson para desenvolver e validar o LENN.

“Este trabalho ainda seria uma ideia em um quadro branco se não fosse pela doação inicial do instituto”, disse ele.

Andrew Mesecar é o diretor Robert Wallace Miller do Instituto Purdue de Pesquisa do Câncer e professor emérito de Bioquímica.

“O Professor Thompson continua a ser um inovador líder em pesquisa sobre câncer. A missão do nosso instituto é dar suporte à descoberta básica que estabelece a base de soluções inovadoras para o câncer, como a dele”, disse ele. “Como um centro de câncer designado pelo National Cancer Institute, fazemos contribuições significativas para tecnologias emergentes, como nosso financiamento inicial para dar suporte à pesquisa de David sobre LENN. Quando David e outros pesquisadores da Purdue descobrem essas soluções inovadoras e as desenvolvem, elas têm o potencial de impactar a vida das pessoas ao redor do mundo.”