Ao tentar entender como as influências genéticas influenciam o comportamento dos jovens, os pesquisadores da Universidade de Washington em St. Louis adotaram a abordagem da “grande rede de arrasto”, lançando sua rede para atrair todas as características, comportamentos e ambientes medidos que constituem quem somos. e examinar associações com os blocos genéticos que constituem o risco de problemas de saúde mental.
Esta metodologia de ponta revelou novos insights valiosos sobre fatores relacionados ao risco genético psicopatológico, como eventos estressantes da vida e tempo de tela. Embora os resultados, publicados em Natureza Saúde Mental, são incapazes de dizer se um causa o outro, os resultados fornecem pistas promissoras para compreender a natureza dos transtornos psiquiátricos emergentes durante a adolescência.
“Estamos pescando todos os peixinhos aqui”, disse Nicole Karcher, professora assistente de psiquiatria na WashU Medicine, comparando suas ferramentas de triagem genética à pesca de arrasto no oceano.
“Mas agora podemos examinar os peixes que capturamos, e os passos futuros incluem compreender até que ponto estes são significativos em termos da sua capacidade de reduzir o risco de problemas de saúde mental”.
Uma abordagem inovadora para “capturar” fatores de risco
Muito do que sabemos sobre as ligações entre o genoma e o comportamento vem dos Estudos de Associações do Genoma (GWAS), que identificam ligações entre variantes genéticas específicas ao longo do genoma e uma característica de interesse, também conhecida como fenótipo. Os fenótipos podem variar desde características físicas até transtornos psiquiátricos (por exemplo, depressão, ansiedade).
Muitos distúrbios comportamentais estão correlacionados no nível genético. Os resultados de uma varredura GWAS em busca de ligações genéticas com a depressão, portanto, também podem refletir associações genéticas com condições frequentemente concomitantes, como a ansiedade.
“Sabemos que uma variável comportamental não será a única associação com o risco genético, por isso estávamos interessados em adoptar uma abordagem mais agnóstica e orientada por dados para a riqueza de informação que está disponível em grandes conjuntos de dados”, disse Karcher.
Esperançosamente, isso identificaria não apenas associações esperadas entre risco genético e sintomas psiquiátricos, mas também possíveis novas associações que poderiam melhorar a compreensão de como o risco de transtorno psiquiátrico pode se desenvolver.
Assim, o autor sênior Karcher e a primeira autora Sarah Paul, uma estudante de pós-graduação no Laboratório de Pesquisa Comportamental e Neurogenética de Imagens de Ryan Bogdan na Art & Sciences, conduziram o que é chamado de estudo de associação de todo o fenômeno (PheWAS) que inverte o GWAS.
Em vez de começar com a condição psiquiátrica e procurar variantes genéticas associadas, o seu PheWAS começou com variantes genéticas conhecidas por estarem ligadas a perturbações de saúde mental e examinou a sua relação com centenas de variáveis medidas que reflectem comportamento, sintomas, ambientes, problemas de saúde e outros fenótipos. Eles incluíram aproximadamente 1.300 a 1.700 fenótipos no total do Estudo de Desenvolvimento Cognitivo do Cérebro Adolescente (ABCD).
“Adotamos uma abordagem bastante ampla”, disse Paul, descrevendo diferentes fenótipos como “qualquer coisa, desde problemas de controle de impulsos e comportamento problemático ou experiências psicóticas até o tempo de tela, até a quantidade de cafeína consumida”.
Pense nisso como pescar com uma grande rede.
Isso significa que eles querem identificar associações entre predisposição genética e fatores de risco potencialmente modificáveis que podem ser potencialmente abordados. antes o início da psicopatologia, disse Bogdan, Distinto Professor de Ciências Psicológicas e do Cérebro em Artes e Ciências do Reitor.
O que eles pegaram
Os resultados do PheWAS mostram algumas surpresas e confirmam parte do que já sabem sobre riscos genéticos e comportamentos associados a distúrbios de saúde mental em jovens.
Os pesquisadores do WashU pegaram 11 GWAS e criaram quatro amplos fatores de risco genéticos, ou escores poligênicos: neurodesenvolvimento, internalização (por exemplo, depressão, ansiedade), compulsivo e psicótico. Abaixo estão algumas das associações encontradas nessas categorias:
*O risco genético para psicopatologia do neurodesenvolvimento (predominantemente TDAH e Transtorno do Espectro do Autismo, bem como Transtorno Depressivo Maior e uso problemático de álcool) foi associado a cerca de 190 fenótipos, incluindo problemas de desatenção e impulsividade, bem como tempo total de tela, problemas de sono e sintomas psicóticos. experiências. Mesmo as condições ambientais, como as taxas de criminalidade nos bairros e o menor monitoramento parental, estão associadas ao risco genético do neurodesenvolvimento.
*O risco genético para comportamento internalizante (Transtorno Depressivo Maior, Transtorno de Ansiedade Generalizada, TEPT, bem como uso problemático de álcool) foi amplamente associado a cerca de 120 fenótipos, como depressão, eventos estressantes da vida, experiências semelhantes a psicóticos e tempo de tela.
*O risco psicótico (predominantemente Esquizofrenia e Transtorno Bipolar) teve poucas associações fenotípicas além do menor envolvimento escolar e maior consumo de bebidas energéticas.
Karcher disse que é um tanto surpreendente que a “responsabilidade genética” para problemas de saúde mental possa se manifestar através de comportamentos potencialmente modificáveis na infância e no início da adolescência.
A pesquisa classificou centenas e centenas de variáveis potencialmente associadas ao risco genético, e os resultados destacaram diversas associações, incluindo a associação entre o risco genético do neurodesenvolvimento e o tempo de exibição, acrescentou ela.
“O PheWAS conseguiu apontar esses bolsões de associações que de outra forma não teriam sido encontrados”, disse ela.
Um desses bolsos foi a associação entre risco genético de transtorno psicótico e consumo de bebidas energéticas. Estes estudos analisam a correlação e não a causalidade, pelo que não podem concluir que o consumo de bebidas energéticas causa perturbações psicóticas. Pode ser que existam componentes genéticos que tornem estes indivíduos em maior risco de desenvolver perturbações psicóticas e esses mesmos componentes possam tornar estes indivíduos mais propensos a consumir bebidas com cafeína.
Um fenômeno semelhante poderia ser uma brincadeira com a forte associação entre tempo de tela e risco de desenvolvimento neurológico.
O objetivo do PheWAS não é classificar esses detalhes de causalidade, mas apontar na direção certa com “uma visão de 6.000 metros das associações”, disse Karcher.
O tempo dirá à medida que as crianças do ABCD envelhecem e os bancos de dados genômicos se tornam mais diversificados.
“Acompanhar esses jovens até o início da idade adulta ajudará a informar melhor como o risco genético está associado a coisas como tempo de tela, psicopatologia, sintomas e sono ao longo da adolescência até o início da idade adulta”, disse Paul. “Isso ajudará a traçar um quadro mais claro de como essas ligações entre seu risco genético geral e seu comportamento e características mudam ou não mudam com o tempo”.
No geral, o presente trabalho ilustra como a técnica PheWAS pode ser usada para identificar alvos potenciais para futuras estratégias de prevenção e intervenção precoce, com este estudo identificando vários alvos potencialmente modificáveis, como o tempo de tela e o consumo de bebidas com cafeína, que poderiam representar “capturas” precoces. para reduzir o risco de desenvolver problemas de saúde mental.
Estudos anteriores do genoma sobre diagnósticos/fenótipos psiquiátricos utilizam dados de indivíduos geneticamente mais semelhantes às populações de referência europeias, com GWAS limitados e bem alimentados disponíveis para outras populações no mundo. Assim, uma grande limitação deste estudo foi que, como o GWAS utilizou predominantemente dados de populações de referência europeias, apenas dados ABCD de indivíduos com ascendência europeia puderam ser utilizados no PheWAS.
“Isso realmente limita a generalização dessas descobertas”, disse Paul, “mas à medida que mais GWAS se tornam disponíveis em indivíduos geneticamente semelhantes a outras populações de referência, e à medida que abordagens de pontuação poligênica mais sofisticadas são desenvolvidas, deveríamos ser capazes de expandir a população do estudo para ser mais inclusivo.”
