A atrofia muscular espinhal (AME) é uma doença neurológica grave para a qual não há cura atualmente, embora as terapias atuais possam aliviar os sintomas. Na busca por melhores opções de tratamento, cientistas do DZNE e da Universidade de Tecnologia de Dresden estão agora chamando a atenção para anormalidades anteriormente despercebidas no desenvolvimento embrionário. Eles baseiam seu argumento em estudos dos chamados organoides: culturas de tecidos cultivadas em laboratório que podem reconstruir processos de doenças. Suas descobertas são publicadas no periódico Relatórios de células Medicina.
Na AME, os neurônios da medula espinhal degeneram, levando à paralisia e à perda de massa muscular. A doença geralmente se manifesta na infância e afeta cerca de 1.500 indivíduos na Alemanha. Defeitos em um gene específico são considerados desencadeadores da AME. Essas mutações resultam em uma deficiência da chamada proteína SMN (proteína de sobrevivência do neurônio motor), que é crítica para os neurônios envolvidos no controle motor. Há alguns anos, tratamentos médicos estão disponíveis para tratar a deficiência de proteína por meio de terapia genética. A intervenção pode começar alguns dias após o nascimento. No entanto, embora essa abordagem possa aliviar os sintomas da doença, a experiência até o momento indica que ela não fornece cura.
Um prelúdio até então desconhecido
Agora, cientistas em Dresden, Alemanha, estão sugerindo ampliar a perspectiva na busca por melhores terapias. “A percepção atual da AME foca na doença após o nascimento, quando a estrutura básica do sistema nervoso está quase toda formada. Essa visão ignora que fenômenos relevantes para a doença podem ocorrer muito antes, quando o sistema nervoso ainda está em desenvolvimento. Na verdade, nossos estudos sugerem que a AME está associada a anomalias no desenvolvimento embrionário não conhecidas até agora. Portanto, acreditamos que há um prelúdio até então não reconhecido para essa doença, e que são necessárias intervenções que vão além das terapias existentes”, diz a Dra. Natalia Rodríguez-Muela, líder do grupo de pesquisa no site da DZNE em Dresden e no Center for Regenerative Therapies Dresden (CRTD) da Dresden University of Technology.
Pequenos pedaços de tecido
Para seus estudos, Rodríguez-Muela e colegas criaram “organoides” que recapitulam características-chave da medula espinhal e do tecido muscular. Essas amostras complexas, embora minúsculas, de tecido gerado artificialmente, cada uma delas do tamanho de um grão de arroz, foram cultivadas a partir de células-tronco pluripotentes induzidas por humanos. Essas, por sua vez, foram obtidas pela reprogramação de células da pele de indivíduos afetados por AME. “É a primeira vez que organoides dessa complexidade foram gerados para estudar AME”, diz Rodríguez-Muela. “Embora esses sejam sistemas modelo que têm certas limitações, eles se aproximam bastante da situação real, porque compreendem uma diversidade de tipos de células e estruturas de tecidos que ocorrem no corpo humano.” À medida que os organoides amadureceram ao longo do tempo, os cientistas puderam estudar vários estágios de desenvolvimento. “A fase mais antiga que podemos emular com nosso modelo organoide corresponde à de um embrião humano de algumas semanas de idade. No entanto, nós apenas replicamos a medula espinhal e o tecido muscular. Começando pela fase inicial de desenvolvimento, podemos ir até a situação após o nascimento, em particular como é observada em pacientes com AME”, explica Rodríguez-Muela.
Aberrações celulares
Quando os cientistas compararam organoides com patologia SMA com espécimes saudáveis, eles encontraram diferenças significativas: especificamente, células-tronco em organoides SMA tendiam a se desenvolver prematuramente em neurônios da medula espinhal. Além disso, havia uma distorção na população celular, ou seja, menos neurônios do que o normal, que também eram altamente vulneráveis, e mais células musculares derivadas das células-tronco. Rodríguez-Muela e colaboradores observaram efeitos semelhantes em embriões de camundongos com patologia semelhante à SMA, apoiando as descobertas em organoides. Essas culturas de tecidos também produziram outro resultado importante. “Quando corrigimos o defeito genético associado à SMA, ainda observamos anormalidades no desenvolvimento, embora em menor extensão”, diz Rodríguez-Muela. “Isso sugere que restaurar o gene, como as terapias atuais fazem, provavelmente não é suficiente para corrigir completamente a patologia da SMA. Isso está de acordo com a experiência clínica até o momento. Portanto, acredito que precisamos abordar as anormalidades no desenvolvimento, se quisermos melhorar o tratamento para SMA.”
Destaque na regulamentação
Rodríguez-Muela suspeita que a causa dos defeitos de desenvolvimento observados pode estar na regulação genética prejudicada. “Pode não ser apenas uma questão de saber se o gene que produz a proteína SMN é defeituoso ou não. Talvez também seja relevante, se a deficiência dessa proteína impacta outros genes críticos para o desenvolvimento inicial do embrião. Pode haver um efeito regulatório. O fato é que ainda não sabemos, mas é uma possibilidade plausível”, diz ela. “Acredito que essa ideia deve ser explorada mais a fundo. A longo prazo, isso pode levar a terapias aprimoradas que combinem abordagens existentes com medicamentos que visem a regulação genética. Ou seja, eles teriam que agir no que é chamado de “epigenética”. Para minimizar as anormalidades do desenvolvimento, esse tratamento provavelmente precisaria ser aplicado no início da gravidez. Se o teste pré-natal indicar AME, essa pode ser uma opção terapêutica.”
