Quais cepas de tuberculose são as mais infecciosas?

Os resultados da pesquisa, liderada por cientistas da Harvard Medical School e publicada em 1º de agosto em Microbiologia da Natureza, fornecem a primeira evidência concreta de observações de longa data que levaram cientistas a suspeitar que patógeno, local e hospedeiro humano colidem em uma interação distinta que influencia o risco de infecção e alimenta diferenças na suscetibilidade à infecção.

O estudo reforça a hipótese de longa data na área de que bactérias específicas e seus hospedeiros humanos provavelmente coevoluíram ao longo de centenas ou milhares de anos, disseram os pesquisadores.

As descobertas também podem ajudar a informar novas abordagens de prevenção e tratamento para a tuberculose, um patógeno astuto que, a cada ano, adoece mais de 10 milhões de pessoas e causa mais de um milhão de mortes em todo o mundo, de acordo com a Organização Mundial da Saúde..

Na análise atual, que se acredita ser a primeira comparação controlada da infectividade de cepas de TB em populações de origens geográficas mistas, os pesquisadores construíram uma coorte de estudo personalizada combinando arquivos de casos de pacientes com TB na cidade de Nova York, Amsterdã e Hamburgo. Isso deu a eles dados suficientes para alimentar seus modelos.

A análise mostrou que contatos domiciliares próximos de pessoas diagnosticadas com uma cepa de TB de uma linhagem geograficamente restrita tiveram uma taxa de infecção 14% menor e uma taxa de desenvolvimento de TB ativa 45% menor em comparação com aqueles expostos a uma cepa pertencente a uma linhagem disseminada.

O estudo também mostrou que cepas com alcance geográfico estreito têm muito mais probabilidade de infectar pessoas com raízes na região geográfica nativa da bactéria do que pessoas de fora da região.

Os pesquisadores descobriram que as chances de infecção caíram 38 por cento quando um contato é exposto a um patógeno restrito de uma região geográfica que não corresponde ao histórico da pessoa, em comparação com quando uma pessoa é exposta a um micróbio geograficamente restrito de uma região que corresponde ao seu país de origem. Isso era verdade para pessoas que viveram na região e para pessoas cujos dois pais podiam traçar sua herança até a região.

Essa afinidade patógeno-hospedeiro aponta para uma evolução compartilhada entre humanos e micróbios, com certas características biológicas que tornam ambos mais compatíveis e aumentam o risco de infecção, disseram os pesquisadores.

“O tamanho do efeito é surpreendentemente grande”, disse Maha Farhat, Gilbert S. Omenn, MD ’65, PhD Professora Associada de Informática Biomédica no Instituto Blavatnik da HMS. “Esse é um bom indicador de que o impacto na saúde pública é substancial.”

Por que as diferenças são importantes

Graças ao uso crescente do sequenciamento genético, os pesquisadores observaram que nem todas as cepas circulantes são criadas iguais. Algumas linhagens são disseminadas e responsáveis ​​por grande parte da TB ao redor do mundo, enquanto outras são prevalentes apenas em algumas áreas restritas. Dada a natureza complexa da transmissão da TB em cenários de alta incidência, onde as pessoas frequentemente têm múltiplas exposições a diferentes linhagens, os pesquisadores não conseguiram comparar cepas em condições semelhantes e foram deixados a especular sobre possíveis explicações para as diferenças entre as cepas.

Muitos fatores aumentam o risco de contrair tuberculose de um contato próximo. Um dos melhores preditores de se uma pessoa infectará seus contatos próximos é a carga bacteriana, medida por um teste chamado microscopia de esfregaço de escarro, que mostra quantas bactérias uma pessoa carrega em seu sistema respiratório.

Mas o novo estudo mostrou que, para cepas geograficamente restritas, se uma pessoa tem ancestrais que viveram onde a cepa é comum foi um preditor ainda maior de risco de infecção do que a carga bacteriana no escarro. Nos casos analisados ​​no estudo, esse risco de ancestralidade comum superou até mesmo o risco decorrente de ter diabetes e outras doenças crônicas que anteriormente mostravam tornar as pessoas mais suscetíveis à infecção.

As descobertas se somam a um crescente conjunto de evidências sobre a importância de prestar atenção à ampla variação entre diferentes linhagens de tuberculose e aos detalhes de como diferentes linhagens de tuberculose interagem com diferentes populações hospedeiras.

Estudos anteriores mostraram que alguns grupos genéticos de TB são mais propensos a desenvolver resistência a medicamentos e que as vacinas contra TB parecem funcionar melhor em alguns lugares do que em outros. Há também evidências de que alguns regimes de tratamento podem ser mais adequados para algumas cepas de TB do que para outras.

“Essas descobertas enfatizam o quão importante é entender o que faz com que diferentes cepas de TB se comportem de forma tão diferente umas das outras e por que algumas cepas têm uma afinidade tão próxima por grupos específicos e relacionados de pessoas”, disse Matthias Groeschel, pesquisador em informática biomédica no laboratório de Farhat no HMS; médico residente no Charité, um hospital universitário em Berlim; e primeiro autor do estudo.

Além da análise de dados clínicos, genômicos e de saúde pública, os pesquisadores também testaram a capacidade de diferentes cepas de TB de infectar macrófagos humanos, um tipo de célula imune que a TB sequestra para causar infecção e doença. Os pesquisadores cultivaram células de doadores de diferentes regiões. Mais uma vez, as linhagens celulares de pessoas com ancestralidade que correspondiam ao habitat nativo de uma cepa restrita de bactérias da tuberculose eram mais suscetíveis aos germes do que as células de pessoas de fora da área, refletindo os resultados de seu estudo epidemiológico.

Até agora, a maioria dos experimentos sobre a interação entre células imunes humanas e TB não comparou como a TB interage com células de hospedeiros de diferentes populações ou lugares, disseram os pesquisadores.

Embora este experimento não tenha sido projetado para capturar insights sobre o mecanismo subjacente à afinidade entre populações humanas e de TB que compartilham origens geográficas, ele destaca a importância de usar múltiplas cepas de TB e células de diversas populações para informar o tratamento e a prevenção. Ele também aponta para a necessidade de mais pesquisas básicas para entender as diferenças genômicas e estruturais em como as células bacterianas e hospedeiras interagem, disseram os pesquisadores.

“É muito importante reconhecer que a grande diversidade da genética humana e da tuberculose pode impactar significativamente como as pessoas e os micróbios respondem uns aos outros e a coisas como medicamentos e vacinas”, disse Farhat. “Temos que incorporar isso à maneira como pensamos sobre a doença.”

“Estamos bem no começo da apreciação da importância dessa diversidade”, disse Groeschel. “Há muito mais a aprender sobre como isso pode impactar a eficácia de medicamentos, vacinas e o curso que a doença toma em diferentes cepas.”

Avanços no sequenciamento genético criam um novo quebra-cabeça

Embora os grupos genéticos intimamente relacionados, mas distintos, da tuberculose tenham sido descobertos com métodos mais tradicionais de genotipagem, o uso generalizado do sequenciamento do genoma completo por departamentos de saúde pública ao redor do mundo permitiu que médicos e pesquisadores melhorassem o perfil dos germes da TB e rastreassem surtos e resistência aos medicamentos geneticamente.

A percepção de que manchas altamente localizadas não se espalhavam bem para outras regiões levou os pesquisadores a especular que cepas regionalmente restritas eram menos infecciosas do que cepas disseminadas. Como as cepas restritas persistiam dentro de seus intervalos limitados, alguns pesquisadores especularam que populações localizadas da bactéria podem ter coevoluído com seus hospedeiros humanos, tornando diferentes populações humanas mais suscetíveis a diferentes tipos de TB. Isso também poderia significar, os pesquisadores hipotetizaram, que diferentes cepas de TB teriam suscetibilidade diferente a diferentes tratamentos e vacinas. Por exemplo, diferenças estruturais no formato da bactéria podem impedir que alguns medicamentos se liguem efetivamente a bactérias de diferentes cepas.

Até recentemente, essas hipóteses eram quase impossíveis de testar, dadas as diferenças entre condições culturais e ambientais que podem afetar as taxas de infecção em diferentes comunidades e outras partes do mundo. Além disso, o fato de que as manchas restritas se afastavam de casa tão raramente tornava desafiador reunir dados suficientes para medir as diferenças entre as cepas.

A ciência multidisciplinar resolve o caso

Para superar esses obstáculos, a equipe de pesquisa colaborou com departamentos de saúde pública e equipes de pesquisa dos EUA, Holanda e Alemanha para montar um enorme banco de dados integrando relatórios de casos de tuberculose, perfis genéticos de patógenos e registros de saúde pública de taxas de infecção entre contatos próximos. A análise também incorporou detalhes demográficos sobre as redes sociais de pessoas infectadas para avaliar como as diferentes linhagens genéticas da tuberculose se espalharam em outras populações. No total, o estudo incluiu 5.256 casos de TB e 28.889 contatos próximos.

“Este estudo é um ótimo exemplo de por que é tão importante para os pesquisadores colaborar com muitos tipos diferentes de parceiros”, disse Groeschel. “Conseguimos unir dados de saúde pública de três grandes cidades e usar as poderosas ferramentas de biologia computacional às quais temos acesso na medicina acadêmica para responder a uma pergunta complicada que tem implicações importantes para a saúde pública e biologia evolutiva, desenvolvimento de vacinas e pesquisa de medicamentos.”