Cada célula do corpo tem seu próprio sistema de distribuição exclusivo que os cientistas estão trabalhando para aproveitar para transportar medicamentos biológicos revolucionários — moléculas como proteínas, RNA e combinações dos dois — para partes específicas do corpo que estão doentes.
Um novo estudo da Northwestern University sequestrou o sistema de trânsito e enviou pequenos recipientes do tamanho de vírus para efetivamente entregar uma proteína projetada para sua célula-alvo e desencadear uma mudança na expressão genética da célula. O sucesso veio do incentivo às proteínas projetadas para se moverem em direção a uma estrutura específica da membrana celular que os pesquisadores descobriram que aumentava a probabilidade de uma proteína se prender ao recipiente.
Publicado em julho na revista Comunicações da Naturezao artigo afirma que a nova técnica pode ser generalizável, abrindo caminho para o objetivo de administração direcionada de medicamentos biológicos.
O estudo aproxima os pesquisadores de abordar um grande gargalo no desenvolvimento da medicina biológica, determinando como proteger moléculas frágeis no corpo e garantir que elas cheguem às células doentes corretas de um paciente sem afetar as células saudáveis.
A pesquisa combina o trabalho de dois laboratórios no Centro de Biologia Sintética da Northwestern: os da engenheira biomédica Neha Kamat e do engenheiro químico e biológico Josh Leonard. O laboratório Kamat tem se concentrado amplamente no design de recipientes sintéticos e usa princípios biofísicos para controlar moléculas que visam outras células. O laboratório de Leonard desenvolve ferramentas para construir esses recipientes de entrega natural, denominados vesículas extracelulares (EVs).
“Estávamos interessados em aplicar alguns dos insights biofísicos que surgiram sobre como localizar proteínas em estruturas de membrana específicas para que pudéssemos sequestrar esse sistema natural”, disse Kamat, coautor correspondente do artigo e professor associado da McCormick School of Engineering. “Neste estudo, descobrimos maneiras gerais de carregar carga de fármacos nessas vesículas de forma muito eficiente, preservando sua função. Isso pode permitir medicamentos biológicos baseados em vesículas extracelulares mais eficazes e acessíveis.”
As chaves para essa abordagem de “carregamento de carga” são locais nas membranas celulares chamados lipid rafts. Essas regiões são mais estruturadas do que o resto da membrana e contêm proteínas e lipídios específicos de forma confiável.
“Alguns acreditam que as balsas lipídicas desempenham um papel na gênese dos EVs, pois as membranas EV contêm os mesmos lipídios encontrados nas balsas lipídicas”, disse Justin Peruzzi, que coliderou o estudo com Taylor Gunnels como alunos de doutorado no laboratório de Kamat. O trabalho de Gunnels no laboratório está em andamento, e Peruzzi, que concluiu seu Ph.D., trabalha como cientista em uma empresa de medicina baseada em proteínas. “Nós hipotetizamos que se projetássemos proteínas para se associarem às balsas lipídicas, elas poderiam ser carregadas nas vesículas, permitindo que fossem entregues a outras células.”
A equipe usou bancos de dados de proteínas e experimentos de laboratório para determinar que a associação de lipídios é um método eficiente para carregar carga de proteína em veículos elétricos, permitindo que até 240 vezes mais proteína seja carregada nas vesículas.
Após descobrir esse princípio biofísico, os pesquisadores demonstraram uma aplicação prática do método. Eles projetaram células para produzir uma proteína chamada fator de transcrição, carregaram-na em EVs e então a entregaram a uma célula para alterar a expressão genética da célula receptora — sem comprometer a função da proteína na entrega.
Kamat e Leonard disseram que o principal desafio no carregamento de carga terapêutica em EVs é que a célula produtora e a célula receptora estão frequentemente em desacordo uma com a outra. Na célula que produz o EV, por exemplo, você pode projetar carga terapêutica para se associar firmemente a uma membrana para aumentar a chance de ela se mover para um EV prestes a ser liberado. No entanto, esse mesmo comportamento é frequentemente indesejável em uma célula receptora porque a carga entregue presa a uma membrana pode ser não funcional. Em vez disso, você pode querer que a carga se solte da membrana do EV e se mova para o núcleo da célula para desempenhar sua função biológica. A resposta foi a criação de carga com funções reversíveis.
“Ferramentas que permitem associação reversível de membrana podem ser realmente poderosas ao construir medicamentos baseados em EV”, disse Gunnels. “Embora ainda não tenhamos certeza do mecanismo preciso, vemos evidências dessa reversibilidade com nossa abordagem. Fomos capazes de mostrar que, ao modular as interações lipídio-proteína, poderíamos carregar e entregar funcionalmente nossa carga terapêutica modelo. Olhando para o futuro, estamos ansiosos para usar essa abordagem para carregar moléculas terapeuticamente relevantes, como sistemas de edição de genes CRISPR.”
Os pesquisadores disseram que estão ansiosos para testar a abordagem com cargas medicinais para aplicações em doenças em imunoterapia e medicina regenerativa.
“Se pudermos carregar biomedicamentos funcionais em EVs que são projetados para entregar somente essas biomoléculas para células doentes, podemos abrir a porta para tratar todos os tipos de doenças”, disse Leonard, o coautor correspondente e professor da McCormick. “Por causa da generalização que observamos em nosso sistema, achamos que as descobertas deste estudo podem ser aplicadas para entregar uma ampla gama de cargas terapêuticas para vários estados de doença.”
