Ao monitorar as mudanças nas células do câncer de próstata ao longo do tempo, pesquisadores do Johns Hopkins Kimmel Cancer Center descobriram que a ativação do gene MYC — um gene conhecido por causar câncer — desencadeia uma cascata de eventos que leva ao início e à progressão da doença.
Cientistas aprenderam que os cânceres de próstata podem variar significativamente entre os pacientes e que frequentemente há diferenças dentro do tumor de cada paciente. No entanto, o estudo publicado em 28 de agosto em Comunicações da Natureza identifica o gene MYC como um denominador comum entre cânceres de próstata. O trabalho demonstra que a ativação inicial do MYC atrai células imunes para o tumor, mas depois ajuda a esconder o tumor das células imunes. Esta descoberta é o primeiro passo para identificar potenciais alvos terapêuticos ao longo do caminho.
“Esta é uma via oncogênica muito poderosa desencadeada pela ativação do MYC”, diz Srinivasan Yegnasubramanian, MD, Ph.D., professor de oncologia, patologia e oncologia de radiação e ciências de radiação molecular, e diretor da iniciativa de medicina de precisão inHealth na Johns Hopkins. “Precisamos entender essa complexa cascata de eventos em detalhes para descobrir maneiras mais eficazes de controlar a doença.”
Estudos de tecidos tumorais humanos podem ajudar cientistas a investigar o câncer de próstata, mas eles apenas fornecem um instantâneo. Para ter uma noção das mudanças que ocorrem ao longo do tempo no câncer de próstata, cientistas recorrem a modelos animais. Yegnasubramanian e seus colegas casaram as duas abordagens para obter uma visão detalhada da iniciação e progressão do câncer de próstata.
A equipe usou sequenciamento de RNA de célula única para mostrar que alvos do gene MYC são superexpressos em amostras de tecido tumoral humano, indicando aumento da atividade do MYC. Então, eles observaram o que acontece em modelos animais de câncer de próstata após o aumento da atividade do MYC.
Os pesquisadores descobriram que quando o MYC inicialmente se torna regulado positivamente em células pré-cancerosas, a atividade aumenta em vias que alertam o sistema imunológico de que algo está errado. Mas, eventualmente, as vias de atração imunológica são desligadas. Conforme o tumor progride, ele para de sinalizar para o sistema imunológico e não é detectado. A descoberta pode ajudar a explicar por que os cânceres de próstata não respondem bem a imunoterapias que agem removendo os freios na resposta do sistema imunológico ao câncer — se o sistema imunológico não estiver funcionando para começar, levantar esses freios não ajudará.
“Essas células de câncer de próstata aprenderam a desligar os sinais que, de outra forma, alertariam o sistema imunológico, permitindo que elas escapassem do sistema imunológico”, diz Yegnasubramanian. “Agora, podemos tentar desenvolver estratégias para reativar a resposta imunológica e sensibilizar os tumores à imunoterapia.”
Medicamentos que têm como alvo os macrófagos TREM2 — algumas das células imunes afetadas pela expressão excessiva de MYC no câncer de próstata — já estão em desenvolvimento e são ferramentas potenciais para ajudar o sistema imunológico a combater tumores de próstata.
O estudo, que também usou técnicas de patologia molecular, mostrou que o aumento da expressão e atividade do MYC começa nas células epiteliais que revestem a próstata. Eventualmente, as células epiteliais se tornam células cancerígenas, que sinalizam para as células circundantes, amortecendo a resposta imune, causando cicatrizes, expandindo o número de células tumorais e induzindo outras mudanças moleculares. Os resultados do estudo fortalecem a evidência de que o MYC pode ser um alvo crítico para o tratamento ou prevenção do câncer de próstata, diz Yegnasubramanian.
“Observamos algumas dessas mudanças em tumores de próstata humanos há muito tempo, mas não entendíamos que todo o processo poderia ser desencadeado por um evento desencadeante: a regulação positiva do MYC”, diz ele.
Mindy Graham e Rulin Wang da Northwestern University foram os autores principais do estudo; eles estavam na Johns Hopkins na época em que o estudo foi conduzido. Outros pesquisadores envolvidos no estudo foram Jianyong Liu, Jennifer Meyers, Alyza Skaist, Yan Zhang, Kornel Schuebel, William Nelson, Shawn Lupold, Theodore DeWeese e Angelo De Marzo da Johns Hopkins. Pesquisadores da University of Maryland e Baylor College of Medicine também contribuíram para o estudo.
O estudo foi apoiado pelo National Institutes of Health, National Cancer Institute, Prostate Cancer Foundation, uma bolsa Allegheny Health Network e Johns Hopkins Pilot Project, The Patrick C. Walsh Prostate Cancer Research Fund, Irving A. Hansen Memorial Foundation, Commonwealth Foundation e Maryland Cigarette Restitution Fund Program. Os autores do estudo não relatam conflitos de interesse.
