O grupo GENOXPHOS (Genética Funcional do Sistema de Fosforilação Oxidativa) da Centro Nacional de Pesquisa Cardiovascular (CNIC) descobriu um papel crucial do sódio na geração de energia celular. O estudo, liderado pelo líder do grupo GENOPHOS, Dr. José Antonio Enríquez, também envolveu a participação de cientistas da Universidade Complutense de Madri, do Instituto de Pesquisa Biomédica da Hospital 12 de Outubroa Escola de Medicina David Geffen da UCLA e as redes espanholas de pesquisa sobre fragilidade e envelhecimento saudável (CIBERFES) e doenças cardiovasculares (CIBERCV).
O estudo, publicado na revista Célularevela que o complexo respiratório I, a primeira enzima da cadeia de transporte de elétrons mitocondrial, possui uma atividade de transporte de sódio até então desconhecida, que é crucial para a produção eficiente de energia celular.
A descoberta dessa atividade fornece uma explicação molecular para a origem da doença neurodegenerativa neuropatia óptica hereditária de Leber (LHON). Descrita pela primeira vez em 1988, a LHON está ligada a defeitos no DNA mitocondrial e é a doença hereditária mitocondrial mais frequente no mundo. O novo estudo mostra que a neuropatia óptica hereditária na LHON é causada por um defeito específico no transporte de sódio e prótons pelo complexo I.
De acordo com a hipótese quimiosmótica, a síntese mitocondrial de ATP — a principal fonte de energia celular — é conduzida por um gradiente eletroquímico de prótons através da membrana mitocondrial interna. A hipótese foi proposta pela primeira vez por Peter Mitchell em 1961 e lhe rendeu um Prêmio Nobel em 1978. Mas, desde então, o modelo permaneceu substancialmente inalterado. Agora, os resultados do novo estudo mostram que esse processo também envolve o transporte de íons de sódio, uma possibilidade não considerada antes.
Liderada pelos cientistas do CNIC José Antonio Enríquez e Pablo Hernansanz, a equipe de pesquisa usou uma série de mutantes e diversos modelos genéticos para demonstrar que o complexo mitocondrial I troca íons de sódio por prótons, gerando assim um gradiente de íons de sódio que é paralelo ao gradiente de prótons. Esse gradiente de sódio é responsável por até metade do potencial da membrana mitocondrial e é essencial para a produção de ATP.
O Dr. Enríquez explicou que “a atividade de transporte de sódio-próton foi perdida quando eliminamos o complexo I em camundongos, mas foi mantida quando eliminamos o complexo III ou o complexo IV, confirmando que o transporte de sódio-próton é diretamente afetado pela falta da função do complexo I”. Por meio desses experimentos, os pesquisadores conseguiram demonstrar que, embora as duas funções do complexo I (atividade da hidrogenase e transporte de sódio-próton) sejam independentes uma da outra, ambas são essenciais para a função celular.
Pablo Hernansanz comentou que “Nossos resultados demonstram que as mitocôndrias têm um reservatório de íons sódio que é essencial para sua função e para resistir ao estresse celular”, enquanto José Antonio Enríquez enfatizou que a regulação desse mecanismo é uma característica essencial da biologia dos mamíferos.
Ao discutir possíveis tratamentos para LHON, José Antonio Enríquez comentou que, embora existam medicamentos disponíveis que replicam com sucesso o transporte de sódio através da membrana interna de mitocôndrias isoladas, o uso clínico desses medicamentos é dificultado por seus efeitos secundários tóxicos no transporte de sódio na membrana celular. “O desafio agora é projetar medicamentos que atuem especificamente nas mitocôndrias sem afetar outras partes da célula”, disse o Dr. Enríquez.
Os pesquisadores também acreditam que defeitos no transporte de sódio-prótons podem desempenhar um papel em outras doenças neurodegenerativas mais frequentes, como o Parkinson, no qual foi detectado um envolvimento do complexo I.
