Um dos principais motivos pelos quais tem sido difícil desenvolver uma vacina eficaz contra o HIV é que o vírus sofre mutações muito rapidamente, o que lhe permite escapar da resposta de anticorpos gerada pelas vacinas.
Vários anos atrás, pesquisadores do MIT mostraram que administrar uma série de doses crescentes de uma vacina contra o HIV ao longo de um período de duas semanas poderia ajudar a superar uma parte desse desafio ao gerar maiores quantidades de anticorpos neutralizantes. No entanto, um regime de vacina multidose administrado em um curto período de tempo não é prático para campanhas de vacinação em massa.
Em um novo estudo, os pesquisadores descobriram agora que podem atingir uma resposta imune semelhante com apenas duas doses, administradas com uma semana de intervalo. A primeira dose, que é muito menor, prepara o sistema imunológico para responder mais poderosamente à segunda dose, maior.
Este estudo, que foi realizado reunindo modelagem computacional e experimentos em camundongos, usou uma proteína do envelope do HIV como vacina. Uma versão de dose única desta vacina está agora em testes clínicos, e os pesquisadores esperam estabelecer outro grupo de estudo que receberá a vacina em um esquema de duas doses.
“Ao reunir as ciências físicas e biológicas, esclarecemos algumas questões imunológicas básicas que ajudaram a desenvolver esse esquema de duas doses para imitar o regime de doses múltiplas”, diz Arup Chakraborty, professor do Instituto John M. Deutch no MIT e membro do Instituto de Engenharia Médica e Ciência do MIT e do Instituto Ragon do MIT, MGH e Universidade de Harvard.
Essa abordagem também pode ser generalizada para vacinas para outras doenças, observa Chakraborty.
Chakraborty e Darrell Irvine, ex-professor de engenharia biológica e ciência dos materiais do MIT e membro do Instituto Koch para Pesquisa Integrativa do Câncer, que agora é professor de imunologia e microbiologia no Instituto de Pesquisa Scripps, são os autores principais do estudo, que aparece em Ciência ImunologiaOs principais autores do artigo são Sachin Bhagchandani PhD ’23 e Leerang Yang PhD ’24.
Anticorpos neutralizantes
A cada ano, o HIV infecta mais de 1 milhão de pessoas ao redor do mundo, e algumas dessas pessoas não têm acesso a medicamentos antivirais. Uma vacina eficaz poderia prevenir muitas dessas infecções. Uma vacina promissora agora em testes clínicos consiste em uma proteína do HIV chamada trímero de envelope, junto com uma nanopartícula chamada SMNP. A nanopartícula, desenvolvida pelo laboratório de Irvine, atua como um adjuvante que ajuda a recrutar uma resposta mais forte das células B à vacina.
Em ensaios clínicos, esta vacina e outras vacinas experimentais foram administradas em apenas uma dose. No entanto, há evidências crescentes de que uma série de doses é mais eficaz na geração de anticorpos amplamente neutralizantes. O regime de sete doses, acreditam os pesquisadores, funciona bem porque imita o que acontece quando o corpo é exposto a um vírus: o sistema imunológico desenvolve uma resposta forte à medida que mais proteínas virais, ou antígenos, se acumulam no corpo.
No novo estudo, a equipe do MIT investigou como essa resposta se desenvolve e explorou se eles poderiam alcançar o mesmo efeito usando um número menor de doses de vacina.
“Dar sete doses simplesmente não é viável para vacinação em massa”, diz Bhagchandani. “Queríamos identificar alguns dos elementos críticos necessários para o sucesso dessa dose crescente e explorar se esse conhecimento poderia nos permitir reduzir o número de doses.”
Os pesquisadores começaram comparando os efeitos de uma, duas, três, quatro, cinco, seis ou sete doses, todas administradas ao longo de um período de 12 dias. Eles descobriram inicialmente que, enquanto três ou mais doses geraram fortes respostas de anticorpos, duas doses não. No entanto, ao ajustar os intervalos e proporções das doses, os pesquisadores descobriram que administrar 20% da vacina na primeira dose e 80% em uma segunda dose, sete dias depois, obteve uma resposta tão boa quanto o esquema de sete doses.
“Ficou claro que entender os mecanismos por trás desse fenômeno seria crucial para a tradução clínica futura”, diz Yang. “Mesmo que a proporção e o tempo de dosagem ideais possam diferir para humanos, os princípios mecanicistas subjacentes provavelmente permanecerão os mesmos.”
Usando um modelo computacional, os pesquisadores exploraram o que estava acontecendo em cada um desses cenários de dosagem. Este trabalho mostrou que quando toda a vacina é administrada como uma dose, a maior parte do antígeno é cortada em fragmentos antes de atingir os linfonodos. Os linfonodos são onde as células B são ativadas para atingir um antígeno específico, dentro de estruturas conhecidas como centros germinativos.
Quando apenas uma pequena quantidade do antígeno intacto atinge esses centros germinativos, as células B não conseguem produzir uma resposta forte contra esse antígeno.
No entanto, um número muito pequeno de células B surge e produz anticorpos direcionados ao antígeno intacto. Então, dar uma pequena quantidade na primeira dose não “desperdiça” muito antígeno, mas permite que algumas células B e anticorpos se desenvolvam. Se uma segunda dose maior for dada uma semana depois, esses anticorpos se ligam ao antígeno antes que ele possa ser quebrado e escoltado para o nódulo linfático. Isso permite que mais células B sejam expostas a esse antígeno e, eventualmente, leva a uma grande população de células B que podem direcioná-lo.
“As doses iniciais geram algumas pequenas quantidades de anticorpos, e isso é o suficiente para então se ligar à vacina das doses posteriores, protegê-la e direcioná-la para o linfonodo. Foi assim que percebemos que não precisamos dar sete doses”, diz Bhagchandani. “Uma pequena dose inicial gerará esse anticorpo e então, quando você der a dose maior, ele poderá ser protegido novamente porque esse anticorpo se ligará a ele e o transportará para o linfonodo.”
Aumento de células T
Esses antígenos podem permanecer nos centros germinativos por semanas ou até mais, permitindo que mais células B entrem e sejam expostas a eles, tornando mais provável o desenvolvimento de diversos tipos de anticorpos.
Os pesquisadores também descobriram que o esquema de duas doses induz uma resposta mais forte das células T. A primeira dose ativa as células dendríticas, que promovem inflamação e ativação das células T. Então, quando a segunda dose chega, ainda mais células dendríticas são estimuladas, aumentando ainda mais a resposta das células T.
No geral, o regime de duas doses resultou em uma melhora de cinco vezes na resposta das células T e uma melhora de 60 vezes na resposta dos anticorpos, em comparação com uma única dose da vacina.
“Reduzir a estratégia de ‘dose escalonada’ para duas injeções a torna muito mais prática para implementação clínica. Além disso, várias tecnologias estão em desenvolvimento que podem imitar a exposição de duas doses em uma única injeção, o que pode se tornar ideal para campanhas de vacinação em massa”, diz Irvine.
Os pesquisadores agora estão estudando essa estratégia de vacina em um modelo de primata não humano. Eles também estão trabalhando em materiais especializados que podem administrar a segunda dose por um longo período de tempo, o que poderia aumentar ainda mais a resposta imunológica.
A pesquisa foi financiada pelo Koch Institute Support (core) Grant do National Cancer Institute, dos National Institutes of Health e do Ragon Institute do MIT, MGH e Harvard.
