Um método para rastrear uma grande variedade de candidatos a medicamentos sem etapas trabalhosas de purificação pode promover o combate contra bactérias resistentes a medicamentos.
Os esforços para combater a crescente ameaça de bactérias resistentes a medicamentos estão sendo auxiliados por uma nova abordagem para agilizar a busca por candidatos a medicamentos antimicrobianos, pioneira de pesquisadores da Universidade de Hokkaido, liderados pelo Professor Assistente Kazuki Yamamoto e pelo Professor Satoshi Ichikawa da Faculdade de Ciências Farmacêuticas. Seus métodos, desenvolvidos em conjunto com pesquisadores em outros lugares do Japão e dos EUA, são discutidos em um artigo no periódico Comunicações da Natureza.
A resistência antimicrobiana (RAM) em bactérias representa um grande e crescente desafio para a assistência médica em todo o mundo, deixando os médicos com dificuldades para tratar uma ampla gama de infecções graves e potencialmente fatais.
Um alvo promissor para novos medicamentos contra uma variedade de bactérias AMR é uma enzima incorporada nas membranas celulares bacterianas chamada fosfo-Não-acetilmuramoil-pentapeptídeo-transferase (MraY). Esta enzima catalisa a formação de uma molécula lipídica específica, chamada lipídio I, que é essencial para a sobrevivência das bactérias. Vários inibidores da atividade de MraY já são conhecidos, mas versões melhoradas são urgentemente necessárias.
“Neste estudo, usamos quatro classes conhecidas de inibidores de MraY que são usados como antibióticos”, explica Yamamoto. “Desenvolvemos uma plataforma de descoberta de fármacos (método de construção de biblioteca in situ) que combina um método de síntese abrangente para derivados de produtos naturais e avaliação direta da atividade biológica.”
A equipe dividiu os inibidores conhecidos em regiões de ligação de MraY (núcleos) e regiões de modulação de atividade (acessórios). A partir de 7 núcleos e 98 acessórios, eles geraram uma biblioteca de 686 análogos inibidores de MraY. Esses análogos foram testados contra MraY, e oito análogos que possuíam forte atividade inibitória e antibacteriana de MraY foram identificados.
“Após dividir os produtos naturais, anexamos grupos aldeídos aos núcleos e grupos hidrazina aos acessórios. Esses grupos reagem entre si para produzir uma ligação hidrazona — permitindo-nos criar a biblioteca analógica de forma direta”, elabora Yamamoto.
Os oito análogos foram ressintetizados em formas estáveis e sua eficácia foi verificada. O análogo 2 teve a maior eficácia contra cepas resistentes a medicamentos, seguido pelos análogos 3 e 6. Além disso, o análogo 2 foi eficaz em modelos de infecção em camundongos — uma característica muito promissora, pois demonstrar eficácia em animais vivos é um passo fundamental para o desenvolvimento de novos medicamentos bem-sucedidos.
Os primeiros indícios também sugerem que os medicamentos candidatos atualmente identificados têm baixa toxicidade contra células diferentes das bactérias alvo, aumentando as esperanças de que eles possam levar a uma gama de antimicrobianos que poderiam ser usados com segurança em pacientes.
“Também demonstramos o potencial mais amplo da nossa abordagem de descoberta de fármacos ao aplicá-la para identificar atividade útil nos produtos naturais de ligação à tubulina, epotilona B, paclitaxel e vinblastina (fármacos anticâncer)”, acrescenta Ichikawa. “Conseguimos construir uma biblioteca de 588 análogos em apenas um mês.”
Ao mostrar que seu método pode ser aplicado a outras classes de medicamentos, os pesquisadores abriram um novo caminho significativamente mais geral no desenvolvimento de medicamentos.
