O laboratório de Misha Kudryshev no Max Delbrück Center identificou um intermediário molecular de um receptor de serotonina que está envolvido em doenças como depressão e esquizofrenia. Publicado em O Jornal EMBOo estudo aponta para um alvo potencialmente novo para a terapêutica.
Um novo estudo publicado no “The EMBO Journal” aponta para novas estratégias potenciais para tratar transtornos psiquiátricos e gastrointestinais que não são bem abordados pelos medicamentos atuais. A Dra. Bianca Introini e seus colegas no No local O laboratório de Biologia Estrutural do Professor Misha Kudryashev identificou uma forma intermediária estável do receptor 5-HT3A dependente de serotonina pentamérico — uma proteína de membrana celular. A capacidade dos pesquisadores de identificar tal estrutura é excepcional, diz Kudryashev, porque intermediários de montagem de proteínas de membrana são notoriamente difíceis de purificar. A forma intermediária pode servir como um novo alvo de fármaco.
A serotonina é bem conhecida como um neurotransmissor que modula a atividade neural e uma variedade de processos neuropsicológicos. Medicamentos que têm como alvo os receptores de serotonina são amplamente utilizados em psiquiatria e neurologia, por exemplo. Eles também são administrados a pacientes para aliviar náuseas e vômitos causados por quimioterapia e radioterapia. No entanto, esses medicamentos geralmente vêm com efeitos colaterais que limitam seu uso.
Dos sete receptores de serotonina conhecidos, o 5-HT3A é o único que é um canal iônico — proteínas formadoras de poros transmembrana que agem como guardiões e permitem o fluxo de íons selecionados através das membranas celulares. Células com canais iônicos 5HT3A são encontradas no tronco cerebral e no trato gastrointestinal. Essas células fazem parte de um circuito que regula o movimento dos alimentos pelo intestino, transmite informações sensoriais e desencadeia o reflexo de vômito.
Estudando a estrutura dos receptores de serotonina
Células vivas são cercadas por membranas. Muitas membranas contêm proteínas que estão envolvidas na transmissão de sinais e no transporte de substâncias através das membranas. Proteínas de membrana são, portanto, importantes na manutenção da saúde das células, interrupções em sua função estão associadas a muitas doenças.
Proteínas de membrana podem ser multiméricas, por meio das quais várias cópias da mesma molécula se reúnem para formar uma estrutura funcional final. A síntese e a montagem de proteínas de membrana multiméricas ocorrem profundamente dentro das células, tornando desafiador estudar os intermediários desse processo.
Por vários anos, o laboratório Kudryashev tem investigado, no nível atômico, como o canal iônico do receptor de serotonina abre e fecha em resposta à ligação da serotonina. Para estudar a estrutura da proteína, a equipe de pesquisa usa microscopia crioeletrônica, uma técnica que permite a geração de imagens de uma fina camada de proteínas ou células congeladas usando elétrons.
Não as cinco subunidades canônicas
Ao estudar a estrutura do receptor 5-HT3A, o Dr. Introini descobriu que algumas moléculas consistiam em quatro subunidades ligadas em um complexo tetrâmero, em vez das cinco canônicas. “Isso foi curioso”, diz o Dr. Introini, “porque os receptores Cys-loop são compostos de cinco subunidades de proteína”. Cinco subunidades normalmente se reúnem em um complexo pentamérico.
Para obter insights mais profundos sobre a função dos tetrâmeros, os pesquisadores se uniram a cientistas do The Research Center for Computer-aided Drug Discovery no Institute of Biomedicine and Biotechnology em Shenzhen, China. Usando simulações computacionais, eles propuseram que o tetrâmero era uma estrutura intermediária que é processada para produzir a estrutura pentamérica final.
Curiosamente, os tetrâmeros existem em duas formas distintas. Uma carrega um domínio extracelular parcialmente aberto que, como mostrado por experimentos de simulação de dinâmica molecular, permite a inserção da quinta subunidade, explica Kudryashev, fornecendo evidências de que o tetrâmero de fato representa uma molécula intermediária.
“A publicação não apenas avança nossa compreensão da síntese e montagem dessas proteínas e outras proteínas multiméricas em membranas”, diz Kudryashev, “como também sugere uma possível estratégia alternativa para regular os níveis de serotonina nas células, visando essa proteína intermediária”.
