Terapias direcionadas ao câncer: Fazendo com que átomos radioativos se acumulem em tumores

Uma estratégia inteligente para combater o mCRPC é explorar o fato de que essas células tumorais geralmente superexpressam uma proteína de membrana chamada antígeno de membrana específico da próstata (PSMA). Em particular, a terapia alfa direcionada envolve anexar um átomo radioativo como o actínio-225 (²²⁵Ac) para um composto que se liga fortemente ao PSMA. À medida que o átomo radioativo decai, ele emite partículas alfa que são prejudiciais às células próximas — neste caso, células tumorais. No entanto, dado que a produção de ²²⁵A CA está muito baixa, os cientistas estão procurando alternativas mais viáveis.

Em um estudo recente, uma equipe de pesquisa liderada pelo Professor Tomoya Uehara da Universidade de Chiba, no Japão, desenvolveu um novo composto para a terapia alfa direcionada do câncer de próstata usando um radionuclídeo emissor de partículas alfa diferente: astato-211 (²¹¹Em). Outros membros da equipe incluíram Hiroyuki Suzuki e Kento Kannaka da Universidade de Chiba, bem como Kazuhiro Takahashi da Universidade Médica de Fukushima. Suas descobertas, que foram publicadas no Volume 9 de EJNMMI Radiofarmácia e Química em 17 de junho de 2024, abordar uma das principais questões que assolam ²¹¹Compostos baseados em AT para terapia alfa direcionada: desastatinação.

Simplificando, a desastatinação se refere ao processo natural pelo qual as enzimas do corpo quebram o ²¹¹Um átomo de todo o composto, efetivamente separando a parte terapêutica da parte que tem como alvo o PSMA. Isso não só torna o medicamento incapaz de tratar o câncer em si, mas também libera uma carga radioativa para outros tecidos do corpo, o que pode danificar o fígado, o estômago e os rins.

Para evitar esse problema, os pesquisadores se voltaram para uma estrutura química que haviam estudado anteriormente. “Recentemente, desenvolvemos um derivado de neopentil com dois grupos hidroxila, que chamamos de ‘estrutura NpG’, como uma ²¹¹Porção de rotulagem AT que pode reter de forma estável ²¹¹In vivo”, explica Uehara, “com base nesses resultados anteriores, levantamos a hipótese de que a estrutura NpG poderia ser usada para projetar uma variedade de ²¹¹Derivados de PSMA rotulados como At.”

A equipe colocou sua teoria à prova ao projetar e sintetizar um par desses derivados, cada um contendo um ligante de ácido glutâmico diferente entre a estrutura NpG e a região de direcionamento do PSMA, ou seja, ureia assimétrica. Esses compostos foram chamados de NpG-L-PSMA e NpG-D-PSMA.

Primeiro, os pesquisadores realizaram testes usando iodo-125 (¹²⁵I) ligado a esses compostos em vez de ²¹¹Em, dado que ¹²⁵I é mais abundante e mais fácil de obter. Por meio de experimentos em camundongos portadores de tumores de uma linhagem de células de câncer de próstata humano, eles descobriram que ambos (¹²⁵I)I-NpG-D-PSMA e (¹²⁵I)I-NpG-L-PSMA exibiu baixa acumulação no estômago e na tireoide, sugerindo sua alta estabilidade in vivo contra a desiodação. No entanto, (¹²⁵I)I-NpG-D-PSMA apresentou maior acúmulo no tecido tumoral do que (¹²⁵I)I-NpG-L-PSMA.

Assim, a equipe passou a realizar outra série de experimentos, agora usando (²¹¹At)At-NpG-D-PSMA. Assim como sua contraparte contendo iodo, este composto exibiu alta acumulação em tumores e baixa acumulação em órgãos vitais como o fígado e o estômago.

Tomados em conjunto, os resultados desses experimentos in vivo destacam o potencial do NpG-D-PSMA para terapia alfa direcionada. “Nosso estudo mostrou que a estrutura do neopentil glicol, que pode manter radiohalogênios como ²¹¹Em e ¹²⁵I in vivo, pode ser aplicável como um agente de direcionamento de tumor. O uso da estrutura do neopentil glicol como uma fração de marcação de radiohalogênio pode permitir a produção de medicamentos nucleares para vários tipos de tumores, contribuindo assim muito para o bem-estar humano”, conclui Uehara.